劉浩然，王萌萌，孫 慧，湯 靜

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院藥學部，上海 200011)

根據2018年惡性腫瘤數據年度報告，在女性人群中，乳腺癌無論是發(fā)病率還是死亡率均居首位[1]。乳腺癌生物學亞型多樣，這些生物學亞型直接關系到治療方案的選擇，最常見的乳腺癌類型是激素受體陽性的乳腺癌。一項針對20歲以上女性侵襲性乳腺癌患者的研究結果發(fā)現，雌激素受體陽性的乳腺癌患者占79%[2]?！吨袊橄侔﹥确置谥委煂＜夜沧R(2015年版)》也提及，激素受體陽性的乳腺癌患者占60%以上[3]。對于激素受體陽性的乳腺癌患者，內分泌治療可以改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌微環(huán)境，是緩解腫瘤進展及降低復發(fā)風險的重要手段[4]。《中國乳腺癌內分泌治療專家共識(2015年版)》及美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南均指出，對于絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌患者、絕經后激素受體陽性的早期乳腺癌患者及轉移性激素受體陽性乳腺癌患者，均可以考慮內分泌治療。目前，乳腺癌內分泌治療藥物主要有以下5類：(1)選擇性雌激素受體調節(jié)劑；(2)選擇性雌激素受體下調劑；(3)芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)；(4)卵巢功能抑制劑；(5)孕激素類藥物。本研究通過對2011—2017年全國6個地區(qū)(北京、廣州、杭州、天津、成都和上海)乳腺癌內分泌治療藥物的處方分析，揭示乳腺癌內分泌治療藥物的應用現狀及發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究全部數據來源于《醫(yī)院處方分析合作項目》，抽取北京、廣州、杭州、天津、成都和上海6個地區(qū)參與該項目的醫(yī)院作為研究對象。2011—2017年從上述醫(yī)院共抽取約280個工作日，即每季度抽取10個工作日的處方作為研究樣本，從中提取的信息包括臨床診斷、處方編碼、藥品名稱、規(guī)格、數量、用法、用量和用藥金額等。

1.2 隨機抽樣方法

根據《醫(yī)院處方分析合作項目》的規(guī)定抽取數據：按季度抽取，每月隨機抽取3～4 d門診處方和住院醫(yī)囑(只限周一至周五)，周末節(jié)假日除外，每季度共抽取10 d，保證抽取數據中有兩組周一至周五。

1.3 統(tǒng)計方法

使用Microsoft Excel/Sql Server等軟件對收集到的數據進行統(tǒng)計和歸類，計算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及限定日費用(defined daily cost，DDC)，并比較2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物的銷售金額、DDDs、DDC及其增長情況。以限定日劑量(defined daily dose，DDD)來計算DDDs，限定日劑量指一個藥品以主要適應證用于成年人的維持平均日劑量，DDD主要取自世界衛(wèi)生組織“ATC&DDD Index 2018”。DDDs的含義為以DDD為單位的某藥品的消耗量，DDDs=某藥的總用量/DDD；DDDs越大，說明藥物的使用頻度越高，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大。DDC指患者使用某藥的平均日費用，DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs。

1.4 分析評價相關指南依據

依據《中國乳腺癌內分泌治療專家共識(2015年版)》《Breast Cancer 2018 NCCN Guidelines》《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》及《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識(2018年版)》，并結合數據匯總結果，對2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物的使用變化情況及未來發(fā)展趨勢進行分析討論。

2 結果

2.1 乳腺癌內分泌治療藥物銷售金額及變化情況

2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物銷售金額逐年增長，由2011年的1 191.53萬元增至2017年3 406.93萬元，與2011年相比，2017年增長了186%。

2.2 乳腺癌內分泌治療藥物的處方數、銷售金額及其排序

2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌患者使用的內分泌治療藥物中，第3代AI類藥物來曲唑及阿那曲唑作為經典的內分泌治療藥物，其處方量排序及銷售金額排序一直居前2位；他莫昔芬的處方量排序居第3位；依西美坦的銷售金額排序居第3位；氟維司群及甲地孕酮無論是處方量排序還是銷售金額排序均處于靠后的位置，見表1—2。

表1 2011—2017年我國6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物具體藥品的處方數及排序Tab 1 Number of prescriptions and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表2 2011—2017年我國6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物具體藥品的銷售金額及排序Tab 2 Consumption sum and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

2.3 乳腺癌內分泌治療藥物使用例次數占比及排序

2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌患者使用的內分泌治療藥物中，第3代AI類藥物來曲唑及阿那曲唑作為經典的內分泌治療藥物，使用例次數占比排序居前2位；他莫昔芬使用例次數占比排序居第3位；依西美坦使用例次數占比排序居第4位；氟維司群及甲地孕酮使用例次數占比排序均處于靠后的位置，見表3。

2.4 乳腺癌內分泌治療藥物的DDDs及排序

2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌患者使用的內分泌治療藥物中，來曲唑、他莫昔芬及阿那曲唑的DDDs排序一直居前3位，緊隨其后的是托瑞米芬及依西美坦，氟維司群、亮丙瑞林及甲地孕酮的DDDs排序較靠后；與2016年相比，2017年氟維司群的DDDs升高明顯，增幅達469%，見表4。

2.5 乳腺癌內分泌治療藥物的DDC及排序

2011—2017年6個地區(qū)乳腺癌患者使用的內分泌治療藥物中，促黃體激素釋放激素受體拮抗劑(亮丙瑞林及戈舍瑞林)及選擇性雌激素受體下調劑(氟維司群)的治療費用較高，患者經濟負擔較重；其中，亮丙瑞林的DDC排序一直居首位，氟維司群及戈舍瑞林緊隨其后；與2016年相比，2017年氟維司群的DDC顯著降低，降幅達47%；其他乳腺癌內分泌治療藥物的DDC變化不明顯；乳腺癌內分泌治療藥物的DDC排序較為穩(wěn)定，他莫昔芬的DDC排序一直居末位，見表5。

表3 2011—2017年我國6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物具體藥品的使用例次數占比及排序Tab 3 Proportion of users and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表4 2011—2017年我國6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物具體藥品的DDDs及排序Tab 4 DDDs and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表5 2011—2017年我國6個地區(qū)乳腺癌內分泌治療藥物具體藥品的DDC及排序Tab 5 DDC and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

3 討論

對于激素受體陽性的乳腺癌患者，前面述及的指南及專家共識給出了內分泌治療的指導意見。本研究抽取2011—2017年全國6個地區(qū)參與《醫(yī)院處方分析合作項目》的醫(yī)院收治的乳腺癌患者內分泌治療藥物的使用數據進行分析，結果顯示，乳腺癌患者內分泌治療藥物處方數及總銷售金額呈逐年增長趨勢，下面就乳腺癌內分泌治療的藥物選擇及調研數據進行討論。

3.1 卵巢功能抑制劑

卵巢功能可通過促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa)進行抑制，如戈舍瑞林、亮丙瑞林，抽樣結果顯示， ≤50歲乳腺癌患者GnRHa使用例次數占比較>50歲乳腺癌患者高，≤50歲乳腺癌患者GnRHa使用例次數占比為85.4%，而使用內分泌治療藥物的≤50歲乳腺癌患者為36.3%。絕經前的乳腺癌患者在治療過程中可能需要考慮到卵巢功能的保護，本次抽樣調查中，≤30歲乳腺癌患者使用GnRHa例次數占比達38.04%。研究結果表明，卵巢功能抑制劑用于絕經前乳腺癌患者，能有效預防化療引起的卵巢功能損傷，具有保護卵巢功能的作用[5]。因而，對于有保留生育功能需求的乳腺癌患者，可以使用GnRHa。

另外，卵巢功能抑制聯(lián)合內分泌治療可用于為絕經前女性使用AI類藥物創(chuàng)造條件，或者作為他莫昔芬治療的補充。小型研究結果顯示，絕經前女性用GnRHa+AI治療與絕經后女性單用AI治療一樣有效[6-7]。對于年輕乳腺癌患者，與單用他莫昔芬相比，他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制劑可以顯著降低復發(fā)風險[8]。研究結果已經證實，聯(lián)合卵巢功能抑制劑的治療方案可以使絕經前激素受體陽性的乳腺癌患者受益[9]。本次抽樣調查中，聯(lián)合用藥方案有戈舍瑞林+他莫昔芬、戈舍瑞林+托瑞米芬、戈舍瑞林+來曲唑、亮丙瑞林+他莫昔芬、亮丙瑞林+來曲唑、亮丙瑞林+阿那曲唑和亮丙瑞林+依西美坦片等。本次抽樣調查結果顯示，使用GnRHa的乳腺癌患者中，81.7%的患者聯(lián)合應用了他莫昔芬或AI類藥物。

3.2 選擇性雌激素受體調節(jié)劑

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，可通過競爭性地拮抗雌激素受體來抑制乳腺癌細胞的生長，是絕經前女性輔助治療以及因任何原因而不適合AI治療的絕經后女性的首選內分泌治療藥物。一項Meta分析對比了絕經前和絕經后接受他莫昔芬治療5年的女性與未接受治療的女性，發(fā)現第15年時，接受他莫昔芬治療患者的乳腺癌復發(fā)風險顯著降低(RR=0.61，95%CI=0.57～0.65)[10]。從本次抽樣調查結果看，他莫昔芬治療乳腺癌的DDC較低，其DDDs排序一直居前3位(見表3)，可見患者使用的傾向性較大。托瑞米芬為非類固醇類三苯乙烯衍生物，與他莫昔芬相比，該藥與雌激素受體結合后可產生雌激素樣和(或)抗雌激素樣作用。托瑞米芬可用于絕經后雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。研究結果發(fā)現，托瑞米芬與他莫昔芬治療絕經前Luminal型乳腺癌的效果相當，均十分理想[11]。但與他莫昔芬相比，托瑞米芬的價格并沒有優(yōu)勢(DDC高于他莫昔芬)，因此，托瑞米芬的DDDs比他莫昔芬低。

3.3 AI

芳香化酶可以將外周雄激素轉化為雌激素，而AI可通過抑制該酶活性或使該酶失活來降低血漿雌激素水平。常用的AI類藥物有阿那曲唑、來曲唑及依西美坦。研究結果已發(fā)現，與他莫昔芬相比，AI治療期間的復發(fā)率降低幅度更大，并且治療期間和治療后的乳腺癌死亡率均更低[12-13]。因此，對于絕經后乳腺癌患者，AI是優(yōu)先選擇的輔助治療藥物。從本次抽樣調查結果看，使用AI的乳腺癌患者中，>45歲人群占比為91.4%。來曲唑、阿那曲唑的處方數排序均高于他莫昔芬，居前2位，2014年以后來曲唑的DDDs排序居首位。有證據表明，不同AI治療的臨床結局是相似的，如果患者對初始治療AI的耐受性較差，并且其他副作用處理策略無效，則可以換用另一種AI[14-16]。本次抽樣調查結果中，阿那曲唑的DDC高于來曲唑，其銷售金額和DDDs低于來曲唑，說明患者更傾向于使用來曲唑，即在確保療效的前提下，安全、經濟的藥物更易為患者所接受。臨床研究結果顯示，依西美坦用于治療絕經后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，療效與阿那曲唑相當，但是不良事件多于阿那曲唑[15]。提示患者對依西美坦的依從性可能相對較差。同時，本次抽樣調查結果顯示，依西美坦的DDC高于來曲唑及阿那曲唑，因而，患者可能會從依從性及經濟性2個方面考慮，更傾向于選擇來曲唑或阿拉曲唑。本次抽樣調查結果也表明，依西美坦的銷售金額排序、DDDs排序和使用例次數排序均低于來曲唑及阿那曲唑。

3.4 選擇性雌激素受體下調劑

氟維司群是一種雌激素受體拮抗劑，能夠競爭性地結合、阻斷及下調雌激素受體，理論上氟維司群可克服由他莫昔芬(減少雌激素的來源)導致的耐藥[17]。尚無關于氟維司群單藥治療與氟維司群聯(lián)合AI治療的對比研究。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，一線治療時，氟維司群單藥治療的益處優(yōu)于AI單藥治療[18]。但部分患者可能傾向于口服AI，而非肌內注射氟維司群。從本次抽樣調查結果看，氟維司群的DDC排序在內分泌治療藥物中居第2位，銷售金額、使用例次數占比及DDDs均不高，可見氟維司群在乳腺癌內分泌治療中的應用并不廣泛。但值得一提的是，與2016年相比，2017年氟維司群的使用例次數、處方數和銷售金額增長明顯，DDC明顯降低，DDDs明顯升高(增幅達469%)，在一定程度上說明氟維司群在乳腺癌內分泌治療中的應用有所增加。

3.5 孕激素類藥物

甲地孕酮是合成的黃體酮衍生物，用于輔助治療乳腺癌，有研究結果顯示，化療時加用甲地孕酮可減輕化療所致的不良反應，如胃腸道反應、骨髓抑制及糖代謝異常等，也有改善患者免疫功能的作用[19-20]。從本次抽樣調查結果看，甲地孕酮的DDC并不高，其銷售金額排序和DDDs排序卻靠后，說明其較少應用于乳腺癌的輔助治療。

綜上所述，2011—2017年全國6個地區(qū)參加《醫(yī)院處方分析合作項目》的醫(yī)院乳腺癌患者內分泌治療藥物處方數及銷售金額都呈逐年增長趨勢，其中他莫昔芬的DDC僅1元，DDDs較高，患者接受度高。由此可見，療效確切、經濟實惠、副作用小、給藥方便不僅可以作為臨床醫(yī)師選擇合適藥品的參考，也是提高產品市場競爭力的手段。