張宏麗，黃 婧，王晶晶，葉 丹，閆抗抗，吳婷婷

(1.西安市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710004； 2.西安市第三醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710018； 3.西安市食品藥品檢驗所藥品不良反應監(jiān)測中心，陜西 西安 710054)

近年來，隨著中藥注射劑臨床應用的推進，其所致藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)也受到越來越多的重視。2001—2015年國家ADR監(jiān)測中心發(fā)布的69期ADR通報中，涉及中藥品種26種[1]。炎琥寧注射液的主要成分為穿心蓮內酯，是從爵床科中藥穿心蓮中提取出來，經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有良好的抗菌消炎、清熱解毒作用，臨床上用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。國家ADR監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)顯示，炎琥寧注射液致嚴重不良反應/事件問題較為突出，主要以全身性損害為主。本研究對西安市ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收集的炎琥寧注射液致ADR報告進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2014—2019年西安市ADR監(jiān)測中心收到的ADR報告，從中篩選出炎琥寧注射液致ADR報告，最終共405份ADR報告納入分析。其中，2014年55份，2015年100份，2016年77份，2017年66份，2018年52份，2019年55份。2份ADR報告來源于經(jīng)營企業(yè)，其余403份ADR報告的報告單位均為醫(yī)療機構。嚴重的ADR共11例(含1例死亡病例)，其余394例為一般的ADR。

1.2 方法

對所有炎琥寧注射液致ADR采用MedDRA進行編碼，采用回顧性統(tǒng)計分析方法，對患者年齡、性別、原患疾病、藥品用法與用量、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的轉歸等指標進行分析。采用Excel 軟件進行數(shù)據(jù)匯總和統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)采用頻數(shù)、百分比進行描述性分析。

2 結果

2.1 患者的性別、年齡分布

405例使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR的患者中，男性216例，女性187例，性別不詳2例；年齡14 d至86歲，其中，<10歲患者所占比例最高，為49.14%(199例)，見表1。

表1 不同年齡段使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with ADR induced by Yanhuning injection

2.2 患者的原患疾病分布

405例使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR患者的原患疾病以各種感染性疾病為主，其中上呼吸道感染最多，共161例(占39.75%)；支氣管炎82例(占20.25%)；肺炎55例(占13.58%)；扁桃體炎32例(占7.90%)；其他疾病共75例(占18.52%)。

2.3 炎琥寧注射液的用法、用量

根據(jù)炎琥寧注射液的藥品說明書，其用法、用量為：肌內注射，1次40～80 mg，1日1～2次；靜脈滴注，1日0.16～0.4 g，1日1～2次；小兒酌減或遵醫(yī)囑。405例炎琥寧注射液致ADR中，有3例采用肌內注射方式給藥，其余402例均采用靜脈滴注方式給藥，所有患者均按照藥品說明書用法、用量使用炎琥寧注射液。

2.4 炎琥寧注射液致ADR報告中的聯(lián)合用藥情況

405例使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR的患者中，92例患者(占22.72%)聯(lián)合用藥，其中81例聯(lián)合應用1種藥物，11例聯(lián)合應用2種及以上藥物。聯(lián)合應用頭孢菌素類抗菌藥物例次數(shù)最多，共51例次；聯(lián)合應用青霉素素類抗菌藥物20例次，聯(lián)合應用氟喹諾酮類抗菌藥物13例次，聯(lián)合應用大環(huán)內酯類抗菌藥物6例次，另有17例次聯(lián)合應用其他藥物。炎琥寧注射液致ADR報告中的聯(lián)合用藥情況見表2。

2.5 炎琥寧注射液致ADR的發(fā)生時間分布

405例炎琥寧注射液致ADR中，87例(占21.48%)ADR發(fā)生在開始用藥20 min內；115例(占28.40%)ADR發(fā)生在用藥開始后20 min至2 h內；31例(占7.65%)ADR發(fā)生在用藥2 h之后，其中距離開始用藥時間最長的為用藥3 d后；其余172例(占42.47%)未提及ADR發(fā)生時間，見表3。

表2 炎琥寧注射液致ADR報告中的聯(lián)合用藥情況Tab 2 Drug combination of ADR induced by Yanhuning injection

表3 炎琥寧注射液致ADR的發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of time of ADR induced by Yanhuning injection

2.6 炎琥寧注射液致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

405例炎琥寧注射液致ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)557例次，主要累及皮膚及其附件(313例次，占56.19%)，主要臨床表現(xiàn)為不同程度的皮疹、瘙癢癥及蕁麻疹等；其次為全身性疾病及給藥部位各種反應(87例次，占15.62%)，主要臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱及胸悶等；胃腸系統(tǒng)疾病也較為常見(82例次，占14.72%)，主要臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐及腹痛等；此外，還累及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔，神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，心臟，血管與淋巴管以及其他器官或系統(tǒng)，見表4。

2.7 炎琥寧注射液致ADR的轉歸

405例炎琥寧注射液致ADR中，231例對不良反應采取了治療措施，主要的治療措施包括使用地塞米松、氯雷他定等抗過敏藥或胰島素、葡萄糖等藥物治療，147例未采取治療措施，27例未報告是否采取治療措施；242例(占59.75%)ADR的結果為痊愈，157例(占38.77%)ADR的結果為好轉，1例ADR的轉歸為死亡，5例未報告ADR的轉歸情況，見表5。

3 討論

3.1 西安市炎琥寧注射液致ADR報告的特點

根據(jù)患者年齡段的分析，405例使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR的患者中，<10歲年齡段人群占比最大，為49.14%，與其他研究結果一致[2-5]。炎琥寧注射液的應用范圍廣泛、使用量較大，易發(fā)生ADR。因兒童對口服藥的依從性差，且采用注射方式給藥能夠縮短藥物作用的時間，因此，注射給藥在兒童中使用頻次較高。有研究結果表明，兒童患者中，注射給藥途徑藥品的使用頻次占比為57.9%[6]。炎琥寧注射液的用藥方法為肌內注射或靜脈滴注，與口服給藥相比，肌內注射、靜脈滴注誘發(fā)不良反應或不良事件的概率更高。而且，兒童機體免疫功能不完善，較易發(fā)生ADR。因此，兒童患者使用炎琥寧注射液，應嚴格掌握其適應證、用法與用量，在使用過程中加強用藥監(jiān)測，避免或減少ADR的發(fā)生；并在發(fā)生ADR時及時采取相應處理措施，減少ADR對兒童患者造成的傷害。

表4 炎琥寧注射液致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR involved systems and (or) organs and clinical manifestations

表5 炎琥寧注射液致ADR的轉歸Tab 5 Outcomes of ADR induced by Yanhuning injection

405例使用炎琥寧注射液發(fā)生ADR的患者中，多數(shù)患者聯(lián)合應用了抗菌藥物。此前研究人員也發(fā)現(xiàn)，包括炎琥寧注射液在內的中藥注射劑與抗菌藥物聯(lián)合應用的現(xiàn)象較為普遍[7]；并已有研究結果表明，中藥注射劑不宜與某些抗菌藥聯(lián)合靜脈滴注[8-10]。因此，在使用炎琥寧注射劑時，應減少聯(lián)合用藥，若必須配伍使用，在藥品調劑時應使用不同的注射器，并盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，避免藥物分解、藥效降低及發(fā)生ADR[11-12]。

3.2 炎琥寧注射液致ADR的發(fā)生時間

405份炎琥寧注射液致ADR報告中，共233份報告了ADR發(fā)生時間與用藥開始時間的間隔，其中202例ADR發(fā)生在用藥后2 h內(87例發(fā)生在用藥開始后20 min內)，說明炎琥寧注射液的ADR具有速發(fā)型特點[2，13]。在輸液開始前20 min內應密切觀察患者情況，以便及時處理ADR。同時，患者在用藥結束后仍可能發(fā)生ADR，醫(yī)務人員及患者家屬應在患者使用炎琥寧注射液注射后持續(xù)關注患者狀態(tài)。

3.3 炎琥寧注射液所致ADR與藥品說明書的對比

本研究所涉及的炎琥寧注射液的藥品說明書中，對該藥的不良反應描述均為：偶見皮疹等過敏反應。但在西安市405例炎琥寧注射液致ADR中，皮膚及其附件損害發(fā)生率最高，與相關研究結果一致[14-15]。其中，皮疹的發(fā)生率最高，皮疹為藥品說明書已載明的不良反應，此外還涉及瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、腹瀉及嘔吐等多種不良反應，與其他研究結果一致[16-17]。提示炎琥寧注射液所致ADR的實際情況與藥品說明書有較大出入。建議生產(chǎn)廠家做好藥品上市后的安全性再評價工作，應及時更新藥品說明書，以便更好地指導炎琥寧注射液在臨床上的應用，為患者的用藥安全提供保障[18]。

綜上所述，炎琥寧注射液致ADR主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害、全身性疾病及給藥部位各種反應、胃腸系統(tǒng)疾病等；兒童患者在使用炎琥寧注射液時較易發(fā)生ADR；炎琥寧注射液所致ADR具有速發(fā)型特點。藥品生產(chǎn)廠家應加強對炎琥寧注射液的ADR監(jiān)測，做好上市后再評價工作，并根據(jù)ADR的實際情況及時更新藥品說明書。在臨床用藥中，醫(yī)護人員應嚴格按照藥品說明書規(guī)定的用法、用量使用炎琥寧注射液，合理用藥；對于使用炎琥寧注射液的兒童患者，應制定個體化給藥方案，減少不良反應/不良事件的發(fā)生，確保用藥安全、有效。