郭志華，張美星，李 藝，田煜坤，于占彪

(1.河北大學，河北 保定 071000; 2.河北大學附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，河北 保定 071000)

積極控制感染源同時應用抗生素成為臨床治療感染的常用選擇。然而，抗生素并非對所有感染菌均有效，降鈣素原(PCT)作為一個較大程度上代表細菌感染指標，似乎給醫(yī)學界帶來了曙光。當感染被宿主免疫系統(tǒng)或抗生素治療主導時，循環(huán)中的PCT會快速下降。PCT水平與血培養(yǎng)陽性的可能性[1]和感染嚴重程度相關。一個關于12個國家26項的隨機試驗分析了6 708例呼吸道感染患者，PCT指導抗生素使用與低抗生素使用率、低抗生素相關不良反應以及高生存率有關[2]。目前，PCT用于感染的研究眾多，但不是預測及判斷感染的唯一指標。PCT可鑒別病毒感染、真菌感染。PCT有其局限性，它可以在非感染性疾病中升高，也可以在感染性疾病中保持較低水平。但這種局限性不能限制PCT作為一個非常好的指標，結合PCT生理和動力學特點，換一個角度仍可發(fā)現(xiàn)其寶貴的臨床價值。

1 PCT生理和動力學特點

在健康個體中PCT幾乎完全在甲狀腺C細胞內產生，是降鈣素的116個氨基酸前體肽，從mRNA翻譯后，經酶切成較小的肽段，最終生成32個成熟的氨基酸。由于PCT在進入循環(huán)之前轉化為降鈣素，正常人血清PCT水平就會非常低(<0.02 ng/ml)。PCT的合成在細菌感染時增多，而在病毒感染時減低。細菌感染時，非甲狀腺組織(肝臟、脾臟、腎臟、脂肪細胞、胰腺、結腸、大腦、肺臟、脂肪細胞和肌肉)會通過其他途徑產生PCT。而這些組織缺乏將PCT轉化為降鈣素所必需的途徑，血清PCT就會升高。在炎癥反應過程中，PCT值根據(jù)兩種不同的機制而增加：第一種是由脂多糖或病原體釋放的其他產物直接誘導；第二種是由多種炎癥反應的介質間接誘導。正常人PCT低于0.1 ng/ml，細菌感染時PCT在2～6小時內迅速升高，6～24小時達峰值，其半衰期約為24小時[3]。在微生物感染和各種形式炎癥中，PCT最高可達數(shù)千倍，在不同疾病進程中PCT也不斷變化。

2 降鈣素原與感染

從PCT的生理和動力學特點可見PCT與感染的關系密不可分，隨著各種檢測技術和治療措施不斷成熟，PCT多用于診斷細菌感染，鑒別病毒感染，也越來越多地用于對比真菌感染。

2.1PCT與細菌感染 病毒感染時PCT不會升高，細菌感染可顯著升高，這使PCT廣泛用于區(qū)分細菌感染和非細菌感染, PCT也可判斷細菌感染的類型和感染部位。Thomas-Rüddel等[4]發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌血癥與念珠菌血癥相比，PCT明顯升高(P<0.001)，曲線下面積為0.72(95%CI0.71-0.74)，最佳截斷值為10 ng/ml(敏感性69%，特異性35%)，PCT可用于預測革蘭陰性菌血癥，最近的一項meta分析[5]也支持這一結論。有意思的是，Thomas-Rüddel等的研究還發(fā)現(xiàn)感染部位與PCT濃度獨立相關，尿路感染的PCT最高，其次為腹部感染，呼吸道感染的PCT最低(P<0.001)。這可能與菌血癥患者體內細菌負荷量有關。這對于判斷不明原因感染灶的或許是一個新的指標。

PCT的檢測不能局限于血液，有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中PCT可能是診斷顱內感染良好指標[6]。這給了我們新的啟示，不同體液中PCT水平是否能夠判斷最準確的感染部位，這需要更多研究證實。

2.2PCT與真菌感染 真菌感染時PCT水平也可以升高，但與菌血癥相比，念珠菌病患者的PCT水平較低[4, 7-8]，同時也發(fā)現(xiàn)真菌所致血流感染時PCT水平也高于血培養(yǎng)陰性者。對于一些免疫缺抑制的真菌易感患者，PCT是否能用于判斷抗真菌時機及藥物調整有待更多的研究證實。當PCT與其他生物標志物(如葡聚糖)聯(lián)合使用時，是否會提高對念珠菌的診斷性能，也還需要更多的數(shù)據(jù)。

對于PCT區(qū)分念珠菌和細菌感染的截斷值也有一些研究：Leli等[9]前瞻性觀察1 949例血流感染患者，念珠菌組的PCT中值為0.5 ng/ml，同時發(fā)現(xiàn)截斷值為1.6 ng/ml時可區(qū)分革蘭陰性菌和念珠菌，截斷值為1.3 ng/ml時可區(qū)分革蘭陽性菌和念珠菌。Murri等[10]回顧性分析了401例因膿毒癥的血流感染患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)念珠菌組的PCT水平(0.8 ng/ml)明顯低于革蘭陽性菌組(2.8 ng/ml)或革蘭陰性菌組(10.4 ng/ml)。因此，如果PCT數(shù)值無明顯升高，要警惕有無真菌感染可能；如果PCT明顯升高，提示革蘭陰性菌感染可能性大，具體截斷值仍需要大量研究證實。

3 換個角度看待PCT的局限性

PCT有其局限性：它可以在非感染性疾病中升高，例如：急性呼吸窘迫綜合征、嚴重創(chuàng)傷或外科術后、嚴重燒傷、吸入性損傷、中暑、急性胰腺炎、腫瘤相關性疾病、心臟驟停誘導低溫、新生兒生理性升高等，也會在感染性疾病中保持較低水平，例如：早期感染、局部感染和亞急性感染性心內膜炎[11]。這使PCT不能作為單一指標區(qū)分感染和非感染，結合其他指標可能更利于臨床判斷。如一項關于2型糖尿病感染預測的研究中發(fā)現(xiàn)，局部感染PCT的預測價值不如CRP，但PCT預測膿毒癥的能力更好[12]。但也有研究表明：感染性心內膜炎患者的PCT≥1.7 ng/ml可提示感染金黃色葡萄球菌的風險幾乎高20倍[13]，這就需要我們去思考如何定義PCT高或低的截斷值和PCT局限性的范圍。從另一個角度考慮，PCT的升高不依賴感染與非感染，而是依賴機體炎癥與炎性反應之間的平衡。目前仍無明確證據(jù)應用PCT區(qū)分感染和非感染引起的炎性反應綜合征，有待大量研究證明。有意思的是，PCT在非感染引起的炎性反應綜合征方面凸顯的意義仍有助于臨床。

3.1PCT可指導急性心力衰竭患者抗生素治療決定 在長期或嚴重心源性休克患者中PCT也會非特異性升高。從患者病史、臨床癥狀以及影像學多方面區(qū)分心功能不全和肺部感染，耗費大量人力、時間和精力，PCT可以用于診斷決策。2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南建議PCT指導急性心力衰竭患者的抗生素治療[14]。有證據(jù)支持PCT可以作為區(qū)分急性心功能不全與其他因素導致的咳嗽、呼吸困難。慢性心功能不全PCT升高的患者經過抗生素治療，減少了ICU的入院和病死率[15]。單純心功能不全與肺部感染時PCT的作用會更明顯，而感染誘發(fā)心功能不全與嚴重肺部感染PCT有無差異有待進一步研究。

3.2PCT在肝腎功能不全患者血液凈化前判讀更有意義 PCT檢測也適用于腎功能衰竭患者[16]。危重癥患者常發(fā)生腎功能不全，血液凈化治療時PCT的變化也備受關注。PCT是一種低分子量蛋白，為13 000，CRRT膜能夠去除它(CRRT截止值約為35 000)[17]。Choi等[11]發(fā)現(xiàn)腎功能下降患者PCT水平較高，血液透析患者PCT平均下降21%～83%。一項關于血漿濾過透析治療肝衰竭合并膿毒癥臨床療效的研究中，PCT水平下降(P<0.05)[18]。但值得注意的是，在Thomas-Rüddel等[4]發(fā)現(xiàn)如果兩組間CRRT的使用存在任何不平衡，將會嚴重影響觀察結果。因此，如果懷疑有嚴重全身感染時，在啟動血液凈化治療前測量PCT，尤其是使用高通量膜前測量，這對高效解讀腎功能不全患者PCT的臨床價值更有意義。有意思的是不同的血液凈化時機和模式以及血液凈化治療前、治療過程中、治療后檢測PCT對臨床決策、預后有無價值，有待進一步大型研究提供更多證據(jù)。

3.3PCT可用于評估創(chuàng)傷 PCT可以在嚴重感染和巨大創(chuàng)傷后由肝臟巨噬細胞分泌[19], 創(chuàng)傷情況下可出現(xiàn)非特異性上調，雖不能用于區(qū)分感染與非感染，但PCT可預測創(chuàng)傷患者的不良并發(fā)癥[20]。一項回顧性研究[21]探討了PCT、CRP、IL-6在創(chuàng)傷性休克患者中的價值。研究收集了80例創(chuàng)傷性休克患者，將另外80例普通創(chuàng)傷患者作為對照組，在排除了高血壓、糖尿病、凝血障礙史及心血管疾病、肝腎功能障礙及輸血反應的患者后，得出創(chuàng)傷性休克患者血清中的PCT表達水平越高，其預后可能越差，PCT對創(chuàng)傷性休克患者的評估有重要的參考價值。

3.4PCT與肥胖 肥胖被公認為與胰島素抵抗相關的低級別炎癥狀態(tài)，Boursier等[22]研究表明PCT是與肥胖相關的脂肪積累和代謝參數(shù)的獨立標記。如果從PCT可因炎癥狀態(tài)升高就不難理解。這一發(fā)現(xiàn)可能對控制飲食、代謝綜合征、胰島素抵抗以及一系列代謝異常有意義。人們已經注意到炎癥標志物和肥胖之間的關系甚至在沒有伴隨疾病的情況下也存在，在不久的將來，PCT也可能被用于指導運動、減肥和康復。

4 PCT與免疫抑制

關于免疫抑制對PCT產生的影響以及PCT在中性粒細胞減少癥患者中的診斷價值，仍然存在爭議。白細胞是機體產生PCT的一個部位，白細胞產生的炎性細胞因子可使PCT升高[23]。因此，臨床醫(yī)生擔心，中性粒細胞減少癥患者的PCT水平可能低于非中性粒細胞減少癥的患者。多數(shù)評估PCT的臨床試驗常排除免疫抑制患者，在針對免疫抑制人群關于PCT的有限文獻中，PCT>0.5 ng/ml在中性粒細胞減少癥患者中較少見[24]。然而，也有研究表明，即使患者幾乎完全沒有白細胞，膿毒癥時PCT仍可能升高[25]。此外, 一項meta分析[26]得出結論, 在細菌感染發(fā)熱性粒細胞減少癥患者PCT的診斷準確性比CRP或IL-6更高。綜上所述，與非中性粒細胞減少癥患者比較，中性粒細胞減少癥患者的PCT較低，但仍有判斷細菌感染的作用，我們應利用PCT幫助確認細菌感染，而不是排除細菌感染或指導抗菌治療決策。

40%的呼吸道感染是由病毒引起，86%的肺炎患者有病毒或沒有確定的病原體，PCT有助于區(qū)分細菌性和病毒性疾病[27]。PCT在真菌感染、心功能不全、腎功能不全、肥胖、免疫抑制等方面也有一定臨床意義。PCT既可以作為細菌感染的指標用于區(qū)分細菌感染和非細菌感染，也可以作為判斷細菌感染的類型，聯(lián)合其他檢測指標能更好地判定患者病情及治療和轉歸[28]。感染的控制離不開對感染灶的源控制，而源控制比早期適當?shù)目股刂委煾匾猍29]。早期、準確清除感染灶，合理使用抗生素治療現(xiàn)行感染，依靠疾病進程、癥狀體征、生物標記物等多靶點動態(tài)評估是對于每例感染患者最基本的處理。PCT的局限性在于不能很好反映感染與非感染，但也可以從不同層面對于非特異性升高的PCT進行解讀。同時，任何單一的指標均不能準確評估和預測一類疾病及其轉歸，結合病史及其他臨床指標綜合動態(tài)評價，將有利于臨床對感染性疾病的合理評估。