張?jiān)婄?，喻雪琴，?芳，梅怡晗，梅小平

1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 感染科，四川 南充 637000； 2 首都醫(yī)科大學(xué)朝陽(yáng)醫(yī)院 感染科，北京 610041

肝纖維化是肝組織炎癥反應(yīng)發(fā)生后組織修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積后的一種病理結(jié)果，其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，但纖維化的發(fā)生與肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活、成纖維細(xì)胞與其他細(xì)胞間信息傳遞失衡關(guān)系密切，如與一氧化氮酶活性程度、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)等細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平表達(dá)失衡等顯著相關(guān)。外泌體是通過(guò)細(xì)胞胞吐作用而釋放的一種膜性泡體，生物活性分子蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸等物質(zhì)包裹在膜性泡體內(nèi)，而且核酸內(nèi)包含mRNA、microRNA(miRNA)等信息物質(zhì)，在細(xì)胞間通過(guò)信號(hào)物質(zhì)傳輸、信息傳導(dǎo)與交互來(lái)參與對(duì)靶細(xì)胞的各種生理與病理活動(dòng)[1]。外泌體miRNA作為細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的橋梁之一，研究表明，其對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的形成與降解發(fā)揮了關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。作者認(rèn)為，外泌體miRNA有可能成為未來(lái)肝纖維化診治的潛在新型生物學(xué)指標(biāo)。本文就外泌體miRNA的形成與生物學(xué)特點(diǎn)及在肝纖維化發(fā)生機(jī)制中的作用做一綜述。

1 外泌體miRNA的形成與生物學(xué)特點(diǎn)

1.1 外泌體miRNA概述 來(lái)自于人體組織細(xì)胞可通過(guò)生物信號(hào)分子的傳導(dǎo)與漂移來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞間交換，又稱(chēng)細(xì)胞間通訊，是多細(xì)胞生物體信號(hào)交互的一種手段。細(xì)胞外囊泡作為一種重要的生物分子載體，在細(xì)胞通訊中起著非常重要的載體作用，可分為外泌體、微泡及凋亡小體三個(gè)亞群[2]。外泌體由科學(xué)家于1987年首次在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并命名為“exosomes”[3]，其由細(xì)胞內(nèi)多囊泡體形成，多經(jīng)淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞、HSC、間充質(zhì)干細(xì)胞等分泌釋放到人體的內(nèi)環(huán)境中。Yez-M等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在人體血液、尿液、唾液、腦脊液等體液中均有外泌體miRNA等的表達(dá)與存在。細(xì)胞分泌的外泌體膜性囊泡內(nèi)含mRNA、miRNA等生物活性分子，人體外周血中miRNA的主要信號(hào)分子來(lái)源就是外泌體[5]，外泌體通過(guò)將其內(nèi)的miRNA等信號(hào)分子傳遞給其他細(xì)胞來(lái)完成細(xì)胞間的信號(hào)交換，從而調(diào)控靶器官或細(xì)胞內(nèi)(間)的各種生理與生化活動(dòng)。

1.2 外泌體的形成 機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的外泌體合成以細(xì)胞膜內(nèi)陷內(nèi)吞作用形成具有脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)吞囊泡為起始步驟，隨后其核內(nèi)胞膜再次發(fā)生內(nèi)陷使之分隔成多腔內(nèi)小囊泡，其特異性的內(nèi)容物在重組與運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白作用下，選擇性地包裹胞內(nèi)mRNA、miRNA、脂質(zhì)等物質(zhì)形成終末期內(nèi)體，隨后終末期內(nèi)體以?xún)?nèi)出芽模式形成管腔狀囊泡，即多囊泡體[6]，其細(xì)胞胞漿中miRNA等物質(zhì)與一些跨膜分子蛋白進(jìn)入囊泡內(nèi)，囊泡膜隨之與胞膜融合，再次發(fā)生囊泡膜內(nèi)陷形成顆粒囊泡，隨之顆粒囊泡分泌釋放至胞外形成外泌體[7]。信號(hào)蛋白R(shí)ab、GTP蛋白及下游信號(hào)分子GEF和GAP等一些小分子蛋白參與了外泌體的形成與分泌，多囊泡體通過(guò)微管驅(qū)動(dòng)蛋白及動(dòng)力蛋白來(lái)供給動(dòng)力以發(fā)生漂移，Rab7與下游靶蛋白Alix和TSG101來(lái)調(diào)節(jié)多囊泡體的運(yùn)動(dòng)方向[8]。

外泌體通過(guò)胞吐作用將miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)釋放至胞外并與靶細(xì)胞特異性融合，將其所含miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)傳遞給靶細(xì)胞以此來(lái)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞中的蛋白表達(dá)、免疫功能、細(xì)胞增殖、分化及凋亡等各種生理病理過(guò)程。靶細(xì)胞可通過(guò)以下三種模式來(lái)發(fā)揮信息交換與傳導(dǎo)：(1)外泌體膜上磷脂酰絲氨酸與活化的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞膜上的T1MI、TIM4等受體結(jié)合形成復(fù)合體，再與靶細(xì)胞膜上的整合素αvβ3、αvβ5結(jié)合；(2)靶細(xì)胞直接發(fā)揮內(nèi)吞作用將外泌體吸收；(3)外泌體膜上特異性受體與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)配體結(jié)合，從而將內(nèi)容物傳遞給靶細(xì)胞[9]。

多囊泡體內(nèi)miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)分泌釋放至細(xì)胞外被靶細(xì)胞吸收是多囊泡體在細(xì)胞內(nèi)的去向之一。另外，胞內(nèi)多囊泡體與溶酶體融合后的酸性水解酶可降解多囊泡體內(nèi)的miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)。最新研究[10]結(jié)果顯示，外泌體可以胞膜內(nèi)出芽模式釋放到細(xì)胞外，也可以細(xì)胞內(nèi)質(zhì)膜連接隔室發(fā)生出芽而延緩釋放?？傊?，外泌體的合成及釋放機(jī)制目前尚不明確，但可以肯定的是多囊泡體內(nèi)miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)可以外泌體形式釋放出細(xì)胞外，以外泌體為載體完成細(xì)胞間信息傳遞與交流，從而起到對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用。

1.3 外泌體的生物學(xué)特點(diǎn) 研究發(fā)現(xiàn)，外泌體作為一種細(xì)胞分泌釋放的微型小囊泡，內(nèi)含miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)，外泌體作為信號(hào)物質(zhì)的載體，可通過(guò)配受體結(jié)合或細(xì)胞間直接接觸發(fā)生吞噬或融合作用,將mRNA、miRNA等信號(hào)物質(zhì)傳遞出去，是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信號(hào)物質(zhì)與信息交流的重要載體。

由于來(lái)源于不同組織細(xì)胞的內(nèi)含物不同，外泌體間存在不同種類(lèi)，但都有相同的蛋白分子，如膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、融合蛋白、熱休克蛋白、整合素與跨膜蛋白超家族中的CD9、CD63及CD81等。其中CD9及CD81作為外泌體特有蛋白分子，可作為外泌體特有的生物學(xué)標(biāo)志物[11]。來(lái)源不同的外泌體miRNA功能差異較大[12]，如被病原菌感染過(guò)的細(xì)胞分泌的外泌體就包裹有病原體相關(guān)抗原；來(lái)源于T 、B淋巴細(xì)胞的外泌體，可表達(dá)T、B淋巴細(xì)胞相應(yīng)的受體，并具有黏附受體的作用。相對(duì)應(yīng)的，肝臟發(fā)生纖維化后，肝臟細(xì)胞分泌釋放的外泌體內(nèi)就含有與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)的信號(hào)分子，如miRNA-122、miRNA-19a、miRNA-214等，并且在脂肪堆積的脂肪肝中，肝細(xì)胞受到脂肪酸損傷后會(huì)產(chǎn)生一種類(lèi)外體小泡，其內(nèi)含有miRNA-17-92，隨之被HSC內(nèi)吞，進(jìn)而發(fā)生肝纖維化[13]，通過(guò)對(duì)外泌體中miRNA、mRNA等信號(hào)物質(zhì)的性質(zhì)、活性及表達(dá)量的分析將對(duì)肝纖維化等疾病的發(fā)生機(jī)制與診治有重要的指導(dǎo)作用。

外泌體內(nèi)容物所含核酸種類(lèi)最多的是RNA，只有一些特定的RNA才會(huì)進(jìn)入外泌體內(nèi)從而被分泌，外泌體所含RNA與細(xì)胞中RNA差別較大，外泌體RNA一般不超過(guò)200個(gè)核苷酸[14]，主要由miRNA、mRNA、tRNA、lncRNA等非編碼核苷酸構(gòu)成，這些外泌體所含RNA具有相應(yīng)的調(diào)節(jié)功能，在被轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞后，可翻譯成蛋白質(zhì)來(lái)發(fā)揮其特有功能，如外泌體所含特定miRNA被傳遞到靶細(xì)胞后，可通過(guò)修飾相應(yīng)的靶miRNA來(lái)調(diào)節(jié)其相應(yīng)基因的表達(dá)及功能。

外泌體是人體循環(huán)血中miRNA的主要來(lái)源，外泌體中miRNA在脂質(zhì)雙分子膜保護(hù)下能夠不被RNA酶所降解，保持其在細(xì)胞、靶細(xì)胞與體內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性，使其在人體血液等體液中結(jié)構(gòu)與表達(dá)水平能被穩(wěn)定地檢出，不同病生狀態(tài)下循環(huán)血清中miRNA水平表達(dá)的差異性較大。因此外泌體中miRNA可能成為肝纖維化等疾病診治、預(yù)后評(píng)估等可靠的潛在新型生物學(xué)指標(biāo)。

2 外泌體miRNA與肝纖維化

2.1 外泌體miRNA對(duì)肝纖維化發(fā)生的調(diào)節(jié)作用

2.1.1 外泌體miRNA對(duì)HSC的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，外泌體miRNA相關(guān)基因表達(dá)與HSC活化、增殖、凋亡等生理活動(dòng)密切相關(guān)。HSC是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源，是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，miRNA可通過(guò)其信號(hào)傳導(dǎo)與物質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑來(lái)調(diào)控靶細(xì)胞內(nèi)相關(guān)肝纖維化基因的轉(zhuǎn)錄及水平表達(dá)，來(lái)源于外泌體內(nèi)的miRNA對(duì)HSC激活、增殖、凋亡、漂移等生理過(guò)程有重要的調(diào)節(jié)作用，能誘導(dǎo)HSC的活化、增殖來(lái)促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。

Seo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，受損傷肝細(xì)胞可釋放眾多外泌體所有的自體RNA，并攜帶Toll樣受體3(TLR3)配體，能與HSC膜上的TLR3結(jié)合并誘導(dǎo)和促進(jìn)HSC的激活、增殖，從而促進(jìn)HSC表面的CC類(lèi)趨化因子配體20(C-C motif chemokine ligand 20，CCL20)水平高表達(dá)，而CCL20可誘導(dǎo)高表達(dá)的CCR6+和γδT淋巴細(xì)胞聚集，抑制HSC凋亡，促進(jìn)γδT淋巴細(xì)胞分泌大量的IL-17A，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的形成。

Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HSC可分泌外泌體miRNA-214并在CCL20等趨化作用下黏附在附近的HSC或肝細(xì)胞膜上，促進(jìn)同一細(xì)胞或不同細(xì)胞間信息傳導(dǎo)，其研究發(fā)現(xiàn)，肝組織發(fā)生纖維化時(shí)，促纖維化的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CCN2)水平高表達(dá)，這與低水平表達(dá)的miRNA-214呈負(fù)相關(guān)，提示miRNA-214對(duì)HSC的活化、增殖發(fā)揮了抑制作用，作者認(rèn)為，通過(guò)外泌體miRNA-214與CCN2 3′-UTR的結(jié)合來(lái)抑制CCN2水平的表達(dá)，可下調(diào)其下游靶細(xì)胞基因表達(dá)。在肝組織纖維化時(shí)，HSC通過(guò)激活多條信號(hào)通路來(lái)下調(diào)miRNA-214水平表達(dá)，從而對(duì)CCN2的抑制作用減弱，因此，外泌體miRNA-214低水平表達(dá)可能是致肝纖維化發(fā)生的誘發(fā)因素之一。研究[17]發(fā)現(xiàn)，激活后的HSC可促進(jìn)分泌釋放含轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Twist1外泌體的低水平表達(dá)，而Twist1可抑制miRNA-214的水平表達(dá)而減弱miRNA-214對(duì)CCN2的抑制作用，隨后受體細(xì)胞促進(jìn)CCN2的表達(dá)水平上調(diào)，促進(jìn)了α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)及膠原蛋白水平高表達(dá)，誘導(dǎo)和促進(jìn)了肝組織纖維化的發(fā)生發(fā)展[18]。

受損肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞不僅參與HSC的活化，還參與了HSC的漂移過(guò)程，內(nèi)皮細(xì)胞外泌體分泌鞘氨醇激酶-1(sphingosine kinase 1，SK1)，并通過(guò)纖連蛋白及整合素介導(dǎo)附著在HSC膜上，在動(dòng)力蛋白2的作用下以?xún)?nèi)吞模式進(jìn)入HSC內(nèi)，從而激活HSC及與肝纖維化發(fā)生相關(guān)的AtK信號(hào)通路，外泌體miRNA的激活促進(jìn)了致肝纖維化miRNA的漂移進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生[19]。而SK1的活化與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)密切相關(guān)，有研究[20]結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-2對(duì)外泌體miRNA的釋放有顯著的調(diào)節(jié)作用，SK1的靶蛋白是鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate，S1P)，高表達(dá)的SK1可促進(jìn)S1P水平高表達(dá)而趨化HSC的聚集與活化，同時(shí)還激活絲氨酸/蘇氨酸激酶來(lái)調(diào)控HSC的活化、增殖與漂移能力，從而發(fā)揮對(duì)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)四氯化碳處理后發(fā)生肝纖維化的小鼠，其循環(huán)血中來(lái)源于外泌體的miRNA水平明顯上調(diào)，促進(jìn)了HSC的活化、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，這可能與SK1/S1P有關(guān)，研究結(jié)果提示調(diào)控外泌體miRNA水平表達(dá)可能是抗肝纖維化治療的潛在手段和研究方向。

2.1.2 外泌體miRNA對(duì)肝纖維化標(biāo)志物水平的影響 肝細(xì)胞受損后分泌釋放的外泌體miRNA可提高HSC活化以及增殖的標(biāo)志性蛋白α-SMA、纖維化標(biāo)志物TGFβ受體Ⅱ、Ⅰ型膠原蛋白α2的高表達(dá)，這與外泌體miRNA-17-92[22]等高表達(dá)關(guān)系密切。有研究[13]表明，在肝細(xì)胞受到脂肪酸侵害時(shí)，就會(huì)分泌釋放含有miRNA-17-92的囊泡小體，HSC可進(jìn)行吞噬從而激活肝纖維化。同時(shí)抗纖維化的miRNA水平表達(dá)與肝細(xì)胞受損程度及修復(fù)后肝纖維化水平密切相關(guān)，如外泌體miRNA-122可增強(qiáng)肝組織再生基因絲裂原活化蛋白激酶及低氧誘導(dǎo)因子等的水平表達(dá)來(lái)參與肝組織纖維化的發(fā)生[23]。Devhare等[24]研究發(fā)現(xiàn)，HBV、HCV感染后的肝細(xì)胞會(huì)釋放一種外泌體(HCV-exo)促使HSC發(fā)生內(nèi)吞作用以促進(jìn)纖維化標(biāo)志物水平升高，特別是miRNA-19a的高表達(dá)。肝細(xì)胞與HSC之間通過(guò)外泌體miRNA來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信息介導(dǎo)和表達(dá)并調(diào)節(jié)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

2.2 外泌體miRNA在肝纖維化診斷中的作用 外泌體與其他細(xì)胞膜接觸融合后將利用外泌體內(nèi)的脂質(zhì)雙分子層膜來(lái)保持miRNA結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定性，并傳遞到靶細(xì)胞內(nèi)完成細(xì)胞間的信息交換，從而發(fā)揮對(duì)HSC活化、增殖的調(diào)節(jié)作用。Devhare等[24]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染后的肝細(xì)胞可釋放外泌體miRNA-19及靶向分子SOCS3至HSC膜上，并與相應(yīng)受體結(jié)合后促進(jìn)HSC的激活與增殖，且慢性HCV感染所致的肝纖維化患者血清中miRNA-19a水平較健康體檢者明顯升高。有學(xué)者認(rèn)為，循環(huán)血清中外泌體miRNA-19a水平可能成為肝纖維化程度及預(yù)后評(píng)估的潛在新型生物學(xué)指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)，外泌體miRNA-214在活化的HSC中低表達(dá)，對(duì)CCN2抑制作用減弱導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)，CCN2水平不僅受到外泌體miRNA-214水平影響與調(diào)控，且CCN2可被外泌體包裹，由HSC釋放到體液中，介導(dǎo)HSC活化與信息傳導(dǎo)，提示外泌體miRNA-214及CCN2、Twist1等信息分子間相互作用對(duì)肝纖維化發(fā)生過(guò)程具有調(diào)控作用。外泌體miRNA在人體尿液、血液、腦脊液等體液中雖然表達(dá)微量但均可檢測(cè)，因此外泌體miRNA-214有望成為肝纖維化程度評(píng)估指標(biāo)，可能成為一種新的肝纖維化診斷的非侵入性的潛在生物標(biāo)志物。研究[13]表明，纖維細(xì)胞也可分泌釋放外泌體，且包含miRNA-21、miRNA-142a、miRNA-125b、miRNA-126、miRNA-130a以及miRNA-132等活性分子，這些活性物質(zhì)對(duì)膠原纖維的產(chǎn)生有著促進(jìn)作用，在人體組織損傷、傷口愈合的早期有利于膠原纖維的堆積，促進(jìn)傷口愈合，因此在肝臟發(fā)生纖維化時(shí)，纖維細(xì)胞分泌的外泌體中這些信號(hào)分子的表達(dá)增高，可作為輔助診斷肝纖維化的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.3 外泌體miRNA對(duì)肝纖維化治療的影響 外泌體miRNA可通過(guò)各種途徑影響HSC活化與增殖，抑制HSC凋亡可促進(jìn)肝纖維組織增生，但有研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于干細(xì)胞的外泌體可通過(guò)抑制肝纖維化相關(guān)因子及信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化作用。

Hyun等[25]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于絨毛膜板的間質(zhì)干細(xì)胞外泌體miRNA-125b可通過(guò)抑制Hedghog信號(hào)通路來(lái)阻止肝纖維化發(fā)生。Li等[26]在研究四氯化碳與小鼠肝纖維化關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于人臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體miRNA可通過(guò)抑制TGFβ/Smad信號(hào)通路、減弱p-Smad2水平表達(dá)來(lái)抑制α-SMA、細(xì)胞外基質(zhì)合成以降低其表達(dá)，同時(shí)也抑制肝細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而減輕肝細(xì)胞受損程度。Tan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體miRNA可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝周期及肝細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)來(lái)提高肝細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和肝功能的修復(fù)。

有研究[28]表明，來(lái)源于脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose tissue-derived mesenchymalstem cells，ADSCs)的外泌體miRNA可抑制TGFβ1的水平表達(dá)以調(diào)控肝纖維化的發(fā)生。由肝臟Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的TGFβ1，可促進(jìn)HSC活化并誘導(dǎo)HSC增殖，活化的HSC可促進(jìn)TGFβ1高表達(dá)，在成纖維細(xì)胞活化與增殖后可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)水平升高從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。TGFβ1的啟動(dòng)子有兩個(gè)State3結(jié)合位點(diǎn)，在活化的HSC中，激活后的State3可促進(jìn)TGFβ1水平升高導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。同時(shí)State3可通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路上調(diào)Bcl-2的表達(dá)[29]，ADSCs來(lái)源的外泌體miRNA通過(guò)與靶細(xì)胞膜融合并向靶細(xì)胞傳遞信號(hào)后下調(diào)HSC中State3及Bcl-2水平表達(dá)，從而使TGFβ1水平下調(diào)，抑制HSC活化與增殖，外泌體miRNA下調(diào)下游靶基因TGFβ1水平來(lái)抑制TIMP-1和PAI-1等信號(hào)通路活性，從而抑制膠原蛋白、α-SMA、纖維黏連蛋白合成與水平表達(dá)，發(fā)揮抗肝纖維化作用[28]。Nong等[30]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體miRNA對(duì)大鼠肝缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)可起到明顯的抑制作用，減輕了肝臟再灌注后的損傷程度。

肝組織受損后，不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體miRNA通過(guò)各種途徑來(lái)促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，同時(shí)肝纖維化過(guò)程也受到外泌體miRNA的抑制作用，減輕肝組織的纖維化進(jìn)展，這可能與HSC的活化、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)形成關(guān)系密切。上文提到CCN2是一種對(duì)HSC活化、增殖、遷移起著重要作用的促纖維化活性因子，其表現(xiàn)出非常活躍的成纖維細(xì)胞特性，促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，加速了肝纖維化進(jìn)程。miRNA-214與CCN2呈負(fù)相關(guān)，靜止型HSC會(huì)釋放出一種抑制HSC活化及纖維生成的外泌體，這些外泌體將miRNA-214、miRNA-199a-5p以及Twist1傳遞給受體HSC，直接抑制CCN2的轉(zhuǎn)錄，從而抑制下游靶基因的表達(dá)，膠原纖維生成受阻，并且使活化的HSC恢復(fù)到更安靜的表型[13]。由此可見(jiàn)，外泌體miRNA將來(lái)可能被用于肝纖維化的治療，也許會(huì)成為肝纖維化診治和預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)。

總之，外泌體miRNA作為一種新型信息分子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有2838 種miRNA和3408種mRNA，其在肝纖維化中的表達(dá)變化及其與肝纖維化的關(guān)系和作用機(jī)制尚不清楚。外泌體miRNA對(duì)肝纖維化過(guò)程中炎性反應(yīng)、HSC活化、增殖與凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)沉積都有明顯抑制與促進(jìn)的雙重作用。外泌體miRNA在人體體液中易被穩(wěn)定檢出，因此其可能作為肝纖維化程度、診斷及預(yù)后評(píng)估的新型生物學(xué)標(biāo)志物。但目前對(duì)外泌體miRNA在肝纖維化發(fā)生機(jī)制中作用的研究較少，能特異性反映肝組織纖維化的外泌體miRNA也較少，未來(lái)還需要更多的加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用驗(yàn)證。來(lái)源于干細(xì)胞的外泌體miRNA可對(duì)肝纖維化進(jìn)程產(chǎn)生抑制作用，減輕肝組織炎癥，促進(jìn)肝組織炎癥及功能恢復(fù)，作者認(rèn)為，干細(xì)胞源性的外泌體miRNA在肝纖維化治療方面有較好的研究前景，可能成為未來(lái)抗肝纖維化治療的潛在新靶點(diǎn)。