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        國產(chǎn)電生理刺激反饋儀用于無創(chuàng)篩查糖代謝異常的安全性和有效性

        2020-12-13 05:54:06朱小鵬林寰東顏紅梅常薪霞夏明鋒孫瀟泱楊心瑜
        復旦學報(醫(yī)學版) 2020年6期
        關鍵詞:界值樣本量區(qū)分

        王 柳 朱小鵬 林寰東 顏紅梅 常薪霞 夏明鋒 孫瀟泱 楊心瑜 卞 華 高 鑫

        (復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032)

        糖尿病是嚴重危害健康的代謝性疾病之一,國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)報道2017 年全球約有4.51 億(8.4%)成年糖尿病患者,到2045 年將增至6.93 億(9.9%),其中有49.7%的糖尿病患者未被診斷[1]。糖尿病在中國的發(fā)病率為10.9%,糖尿病前期為35.7%,而糖尿病的診斷只有4%[2]。多數(shù)糖尿病患者臨床癥狀不典型,往往延遲確診,而糖尿病并發(fā)癥在糖尿病前期即可出現(xiàn)[3],因此糖尿病的早期篩查尤為重要。既往篩查糖尿病的辦法主要有問卷調(diào)查、生化檢測及兩者的結(jié)合。由于多數(shù)糖尿病患者早期并無癥狀,基于臨床癥狀的問卷調(diào)查靈敏度較低;生化檢測為有創(chuàng)性,大眾接受程度較低。其中,空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG)靈敏度較低,糖化血紅蛋白(HbA1c)檢查費用昂貴且標準不統(tǒng)一,口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)檢查過程繁瑣[4]。因此,迫切需要無創(chuàng)且有效的糖尿病篩查方法。

        糖尿病前期即可出現(xiàn)交感小神經(jīng)病變,汗腺功能減退是交感小神經(jīng)病變的早期表現(xiàn)之一[5]。因此,汗腺功能的評估有助于糖尿病早期神經(jīng)病變的篩查。既往檢測汗腺功能的方法有定量運動軸突反射試驗和皮膚交感神經(jīng)反射,但操作復雜,且需要專業(yè)人士和設備[6]。電生理刺激反饋儀是新研制的快速、無創(chuàng)、可重復、定量評估汗腺功能的設備。該設備采用反向離子法和電化學方法測量皮膚汗液中氯離子濃度,計算皮膚電導值(electrochemical skin conductance,ESC),從而評估汗腺功能,反映自主神經(jīng)病變程度[7]。Sudoscan 是最早研發(fā)的電生理刺激反饋儀,主要用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的檢測[8];Ezscan 在Sudoscan 基礎上,將測得的ESC 結(jié)合性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓,求得糖尿病指數(shù),可用于糖尿病的篩查[9]。國內(nèi)外研究顯示Ezscan 在不同人群中篩查糖代謝異常的靈敏度較高,但特異度差別較大,可能的原因是該設備采用的糖尿病指數(shù)算法及臨界值來源于法國人群,而糖尿病在不同種族中的發(fā)病率不同[10]。為克服這一缺點,國產(chǎn)電生理刺激反饋儀(DS21)研發(fā)時,模型參數(shù)來源于中國上海人群,并進行了大樣本的臨床效果驗證,使得該設備計算出的ESC 與糖尿病的相關性更高,準確性更好。本課題組前期研究初步證實了國產(chǎn)型電生理刺激反饋儀在糖代謝正常、糖調(diào)節(jié)受損及糖尿病患者中的ESC 差異有統(tǒng)計學意義,且重復性較好,安全性較高,但由于樣本量小,無法確定篩查臨界值[11]。本研究旨在研究國產(chǎn)型電生理刺激反饋儀篩查糖代謝異常的有效性,確定篩查臨界值,并擴大樣本量進一步驗證其安全性。

        資料和方法

        研究對象納入2018 年1 月23 日—2018 年2月10 日在復旦大學附屬中山醫(yī)院就診的95 例受試者,年齡40~79 歲。選擇該人群的主要原因是糖尿病風險較高,且國產(chǎn)電生理刺激反饋儀(DS21)的模型參數(shù)來源于40 歲以上人群。受試者均行OGTT,參照2003 年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)的診斷標準,排除感染、應激及其他特殊狀態(tài)下的血糖升高,具體排除標準如前[9]。根據(jù)OGTT 結(jié)果及既往病史分為糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)組和糖代謝異常(impaired glucose metabolism,IGM)組,已確診糖尿病者均分至IGM 組。本研究通過復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核(批文號:2014-73),所有受試者均簽署知情同意書。

        研究方法本研究是篩查試驗的橫斷面研究。本中心所有受試者均為內(nèi)分泌科門診患者,均接受常規(guī)體檢并收集既往疾病史、用藥史、家族遺傳病史等情況,先進行OGTT,再進行電生理刺激反饋儀檢測,OGTT 作為診斷糖尿病的“金標準”[12]。

        OGTT 受試者在檢測前需空腹8~10 h,于晨7~9 時開始口服含1 分子水葡萄糖(82.5 g)的300 mL 水溶液(5 min 內(nèi)服完)。從服糖開始計時,分別在服糖前和服糖后2 h 前臂采血。試驗過程中,受試者不做劇烈運動,不飲茶、咖啡或吸煙。已診斷糖尿病者以饅頭餐代替糖粉。

        電生理刺激反饋儀國產(chǎn)電生理刺激反饋儀(DS21)是由上海中嘉衡泰醫(yī)療科技有限公司在2013 年研發(fā)的一種用于評估40 歲以上人群糖代謝異常風險的設備。該設備采用反離子電滲療法和計時電流法測量四肢汗液中氯化物濃度,評估自主神經(jīng)功能,從而提示糖尿病風險。DS21 的使用方法:在恒定溫度和濕度的環(huán)境下(空調(diào)房中),受試者將雙手、雙腳(脫去鞋襪)放在2 對大面積鎳電極板上,站立不動,保持均勻壓力2 min[9]。納入計算的ESC 為手、足ESC 的平均值。四肢ESC 與血糖相關性優(yōu)于前額[10],可能的原因是支配四肢的神經(jīng)纖維較長,而較長的神經(jīng)纖維更容易受損[13]。

        統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用SAS 9.3 軟件分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用表示,非正態(tài)分布的用M(P25,P75)表示,分類變量以例數(shù)(%)表示。連續(xù)變量且符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗,非正態(tài)分布的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗,分類變量組間比較采用χ2檢驗。雙側(cè)檢驗α 為0.05。理論上健康人的ESC 大于糖代謝異常人群,單側(cè)檢驗α 為0.025。區(qū)分IGM 的ROC 曲線下面積,不同閾值下的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比。以Youden 指數(shù)最大點為最佳臨界值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。ROC 曲線下面積(AUC)區(qū)分力判別準則:0.90~1.00 為優(yōu),具有極佳的區(qū)分力;0.80~0.90 為好,具有良好的區(qū)分力;0.70~0.80 為一般,具有可接受的區(qū)分力;0.60~0.70為差,具有不能接受的區(qū)分力;0.50~0.60 則不具有區(qū)分力。

        結(jié)果

        一般資料入組病例95 例,其中NGT 組有55例(57.9%),IGM 組有40 例:糖尿病前期22 例(23.2%),糖尿病18 例(18.9%)。IGM 組較NGT 組年齡、BMI、收縮壓和舒張壓有升高趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義。IGM 組的FPG、餐后2 h 血糖(postprandial plasma glucose,PPG)和HbA1c 均明顯高于NGT 組(P<0.01,表1)。

        表1 兩組受試者基線及ESCTab 1 Baseline characteristics and ESC of participants in the two groups [n(%), or M(P25-P75)]

        表1 兩組受試者基線及ESCTab 1 Baseline characteristics and ESC of participants in the two groups [n(%), or M(P25-P75)]

        (1)χ2 test,(2)Student’s t-test,(3) Wilcoxon rank-sum test.ESC:Electrochemical skin conductance.

        效應指標和安全性NGT 組的ESC 為63.0(58.0,67.0),IGM 組的ESC 為57.0(55.0,60.0),兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01,表1)。兩組ESC 分布直方圖與擬合的正態(tài)曲線圖見圖1。以OGTT 結(jié)果區(qū)分IGM 的AUC 為0.78(95%CI:0.69~0.87),根據(jù)AUC 區(qū)分力的判別準則,其具有可接受的區(qū)分力(圖2)。在閾值點為61.0 時,靈敏度為77.5%(95%CI:61.6%~89.2%),特異度為61.8%(95%CI:47.7%~74.6%),陽性似然比2.03,陰性似然比2.75(表2)。根據(jù)Youden 指數(shù)確定ESC 臨界值為61.0,≥61.0 為低風險,<61.0 為高風險。OGTT 診斷的NGT 組中,根據(jù)ESC 確定的低風險和高風險比率分別為61.8%和38.2%,IGM 組中低風險和高風險比率分別為22.5%和77.5%。兩組均無不良事件和不良反應發(fā)生。

        圖1 兩組ESC 分布直方圖與擬合的正態(tài)曲線圖Fig 1 Histogram of ESC and the fitted normal distribution curve of the two groups

        圖2 區(qū)分糖代謝異常的ROC 曲線Fig 2 The ROC curve that distinguishes impaired glucose metabolism

        把握度計算本研究中NGT 組納入55 例,IGM 組納入40 例,采用PASS 15.0 軟件中的“Test for One ROC Curve”模塊計算把握度,Ⅰ類錯誤α為0.05,AUC 為0.78,測定指標為連續(xù)變量,所以設定Lower FPR=0.00,Upper FPR=1.00,當陽性組和陰性組分別為40 和55 時,把握度為0.99。因此,本研究有足夠的把握度進行ROC 分析。

        討論

        本研究對95 例糖代謝異常及正常受試者進行電生理刺激反饋儀檢查,結(jié)果提示電生理刺激反饋儀在中國上海人群中篩查糖代謝異常的臨界值為61.0,靈敏度為77.5%,特異度為61.8%,區(qū)分IGM的AUC 為0.78,無不良事件發(fā)生。因此電生理刺激反饋儀在中國上海人群中篩查糖代謝異常具有一定的有效性和安全性,并首次明確了其篩查IGM 的臨界值。

        IGM 是微血管和大血管疾病的危險因素之一,早期識別并控制IGM 是防止心血管疾病及糖尿病其他并發(fā)癥的重要措施[14]。電生理刺激反饋儀Ezscan 通過檢測汗腺功能評估自主神經(jīng)病變,提示糖尿病風險。國內(nèi)外多項研究報道Ezscan 可用于IGM 的無創(chuàng)篩查。最近的一項Meta 分析[15]納入4項臨床研究,人群覆蓋中國、墨西哥及印度,結(jié)果顯示Ezscan 篩查糖尿病的靈敏度為53%~81%,特異度為43%~70%,總的靈敏度為72%,特異度為56%,且優(yōu)于HbA1c(>6.5%)的篩查效果(靈敏度為52.8%)。本研究發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)型電生理刺激反饋儀篩查糖代謝異常的靈敏度為77.5%,特異度為61.8%,臨界值為61,與Ezscan 篩查糖代謝異常的效果相當。研究報道餐后高血糖與自主神經(jīng)受損關系更密切[16],而國內(nèi)糖尿病患者以餐后血糖升高居多[17]。因此,電生理刺激反饋儀可能更適合于國人糖尿病的篩查。國產(chǎn)電生理刺激反饋儀(DS21)具備一般電生理刺激反饋儀的特點,且因其模型參數(shù)來源于中國人群,可能更適合于國人糖尿病的篩查。

        既往研究顯示電生理刺激反饋儀在不同種族、不同糖代謝狀態(tài)人群中具有不同的篩查界值。國內(nèi)研究[7]報道,Ezscan 篩查糖耐量受損的界值為37,靈敏度為82%,特異度為62%,AUC 為0.778,篩查糖尿病的界值為50,靈敏度為53%,特異度為59%,AUC 為0.528;另一項國內(nèi)研究[10]報道,篩查糖尿病的界值為40,靈敏度為85%,特異度為64%;而國外研究[18-19]報道,篩查糖尿病的界值為50。總之,電生理反饋儀的篩查界值受種族、人群、糖代謝狀態(tài)等因素的影響。本研究探討國產(chǎn)型電生理反饋儀在中國上海人群的篩查價值及界值,由于樣本量較小,未區(qū)分糖尿病前期和糖尿病,后期將擴大樣本量,在不同地區(qū)、不同糖代謝人群中評估篩查價值及尋找臨界值。

        電生理刺激儀反饋儀除篩查糖代謝異常外,還有預測糖尿病患病風險的價值。有研究報道Ezscan 測得的ESC>65 的患者在8 個月后進展為糖耐量受損的風險明顯高于ESC<65 的患者(OR=6.19)[20],這對糖尿病的防治具有重要意義。對于糖尿病高風險人群,建議進一步檢查FPG、HbA1c 及OGTT 等,同時也需要改變生活方式以延緩糖尿病的發(fā)生。本研究以61 為界值,根據(jù)ESC 確定NGT組糖尿病高風險率為38.2%,IGM 組糖尿病高風險率為77.5%。

        本研究是篩查試驗的橫斷面研究,首次探討國產(chǎn)型電生理反饋儀篩查糖代謝異常的有效性及安全性,初步確定其在中國上海人群中篩查糖代謝異常的臨界值。本研究的主要局限是樣本量較小,未分別計算DS21 篩查IGM 及糖尿病患者的相應臨界點,且只納入了40 歲以上人群,后續(xù)研究需要擴大樣本量,區(qū)分糖尿病前期和糖尿病,在不同年齡段、不同地點進行。電生理刺激反饋儀更適合作為篩查手段而不是診斷手段,其他糖尿病危險因素(如血壓、BMI 及血脂)也應該被納入考慮。綜上所述,本研究結(jié)果初步提示國產(chǎn)型電生理刺激反饋儀可作為糖代謝異常的無創(chuàng)篩查手段,在閾值61.0 處有較高的靈敏度和特異度,后續(xù)研究將擴大樣本量進一步確定其篩查界值及其預測糖尿病風險的價值。

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