趙小建，王 琛，劉 敏，孫小淋，張麗娟

(1.河南省人民醫(yī)院 高血壓科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

目前心腦血管疾病與腫瘤是我國(guó)居民死亡的主要原因，而心腦血管疾病死亡占總死亡人數(shù)的40%以上，高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]。隨著以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑為代表的抗血管生成靶向藥物在臨床中應(yīng)用日益廣泛，提高了抗腫瘤療效，顯著改善了腫瘤患者的預(yù)后[2]。高血壓作為靶向抗腫瘤藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重時(shí)不得不使患者增加降壓藥物或者減量甚至終止靶向抗腫瘤藥物，故靶向藥導(dǎo)致高血壓的機(jī)制、患者血壓管理以及降壓藥物對(duì)靶向抗腫瘤藥物療效的影響等問(wèn)題成為了當(dāng)下研究熱點(diǎn)。現(xiàn)將抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致高血壓的研究進(jìn)展予以綜述。

1 抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致高血壓的機(jī)制

腫瘤組織中的血管發(fā)生是腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抗血管生成靶向藥物能夠顯著提高抗腫瘤療效，延長(zhǎng)患者生存，在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用?？寡苌砂邢蛩幬镏饕饔冒悬c(diǎn)包括：VEGF、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)/FGF受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)抑制劑等。其中以貝伐珠單抗為代表的抗VEGF單克隆抗體和以索拉非尼等為代表的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在發(fā)揮高選擇性抗腫瘤作用同時(shí)，產(chǎn)生了高血壓等不良反應(yīng)。

人體的血壓的調(diào)節(jié)是涉及多系統(tǒng)、多器官、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)過(guò)程，其中包括交感-腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)、腎上腺素能系統(tǒng)、緩激肽-前列腺素系統(tǒng)、內(nèi)皮源性血管活性物質(zhì)以及血管加壓素等。各種理化因素通過(guò)不同機(jī)制使影響心排出量和外周阻力、血液容量負(fù)荷等可導(dǎo)致高血壓產(chǎn)生。同樣，以VEGF抑制劑為代表的抗血管生成靶向藥物誘導(dǎo)血壓升高也可能是多種病理生理機(jī)制綜合作用的結(jié)果，其機(jī)制可能為下：

1.1一氧化氮的產(chǎn)生減少 血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)VEGF通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因的轉(zhuǎn)錄增加，同時(shí)又使eNOS的磷酸化，從而導(dǎo)致一氧化氮(NO)的產(chǎn)生增加，介導(dǎo)NO依賴的血管舒張。血管內(nèi)皮細(xì)胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下可持續(xù)釋放NO,以維持基礎(chǔ)的血管舒張力。應(yīng)用eNOS抑制劑可引起整體動(dòng)物明顯的血管收縮和血壓上升，其中人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械脑S多證據(jù)表明，VEGF抑制劑能減少NO的產(chǎn)生引起血管收縮，在VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)展中起重要作用[3-4]。此外，NO還在RAAS中參與調(diào)節(jié)腎小球動(dòng)脈壓力以促進(jìn)鈉的排出、調(diào)節(jié)腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)，因此eNOS的減少會(huì)引起水鈉潴留，導(dǎo)致局部或全身血壓的升高[5]。

1.2內(nèi)皮素1(ET-1)分泌增多 ET-1在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物體內(nèi)均可引起強(qiáng)烈和持久的血管收縮，其在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。ET-1與ETA受體持續(xù)結(jié)合，可減少血管平滑肌細(xì)胞中的NO產(chǎn)生并導(dǎo)致強(qiáng)烈的縮血管作用，參與多種高血壓發(fā)生和發(fā)展的病理過(guò)程[6]。Kappers等[7-8]發(fā)現(xiàn)接受舒尼替尼治療的患者的血循環(huán)中ET-1比對(duì)照組高兩倍，且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中證實(shí)內(nèi)皮素系統(tǒng)激活程度與舒尼替尼呈劑量依賴性。De等[9]在接受TKI治療的患者中發(fā)現(xiàn)血循環(huán)ET-1值明顯快速升高，在停止治療后突然恢復(fù)正常。

1.3微血管結(jié)構(gòu)變化 微循環(huán)在高血壓的病理生理機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，微血管稀疏是高血壓發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為小動(dòng)脈、毛細(xì)血管空間密度降低。Mourad等[10]報(bào)道接受貝伐單抗治療的結(jié)腸癌患者，在治療6個(gè)月后出現(xiàn)手指背毛細(xì)血管密度降低，且貝伐珠單抗的使用劑量與血壓升高程度、毛細(xì)血管網(wǎng)密度減少的程度成正相關(guān)。Steeghs等[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替拉替尼治療后的患者也出現(xiàn)黏膜毛細(xì)血管密度降低。由微血管稀疏帶來(lái)的微循環(huán)障礙是高血壓靶器官損害的主要靶點(diǎn)，將在高血壓的發(fā)生發(fā)展中惡性循環(huán)。

1.4氧化應(yīng)激增加 氧化應(yīng)激和相關(guān)的氧化損傷是血管損傷的主要原因，參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，其中活性氧類(reactive oxygen species,ROS)的利用度增加、滅活減少是血管收縮功能障礙的關(guān)鍵。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶是體內(nèi)重要的氧化酶，也是目前唯一已知的主要作用為產(chǎn)生ROS的酶族。Neves等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)VEGF抑制劑通過(guò)增加NADPH氧化酶活性，引起體內(nèi)氧化應(yīng)激增加、減少NO產(chǎn)生，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能，造成血管舒張功能障礙。

1.5細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加 細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子是調(diào)節(jié)血管收縮的關(guān)鍵因素，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高是小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞收縮和增生的病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致血壓升高的原因。VEGF抑制劑通過(guò)改變鈣離子通道活性，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，增加血管收縮，這可能也是VEGF抑制劑導(dǎo)致血壓升高的原因之一[13]。

1.6腎損傷 腎臟是機(jī)體調(diào)節(jié)血壓和水鹽平衡最重要的器官之一,致密斑感受腎小管中鹽濃度的改變,通過(guò)旁分泌途徑直接調(diào)節(jié)球旁器區(qū)域顆粒細(xì)胞分泌腎素和入球小動(dòng)脈舒縮,直接改變腎小球?qū)λ}的濾過(guò)率和遠(yuǎn)端小管對(duì)鹽的重吸收,而RASS的活化又直接參與全身血管的舒縮功能,進(jìn)一步調(diào)節(jié)血壓。VEGF受體在腎臟內(nèi)皮、系膜、毛細(xì)血管細(xì)胞等組織中高水平表達(dá)，VEGF信號(hào)通路在腎小球結(jié)構(gòu)和功能中起到重要的作用；抗血管生成藥物的影響腎臟VEGF的表達(dá)，使腎臟足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞將無(wú)法正常生長(zhǎng)增殖、腎功能受損，導(dǎo)致腎性蛋白尿，引起腎血栓性微血管病，致使腎小球硬化萎縮、血壓升高[14]。

2 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓發(fā)病狀況

VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓十分常見(jiàn)，幾乎所有相關(guān)臨床試驗(yàn)均報(bào)道能導(dǎo)致血壓升高，但不同抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致的高血壓發(fā)生率不同，部分患者血壓升高程度與VEGF抑制劑呈劑量依賴性。Ranpura等[15]針對(duì)應(yīng)用貝伐珠單抗治療治療的12 656例20種實(shí)體瘤患者進(jìn)行了meta分析，結(jié)果提示貝伐珠單抗治療組患者的高血壓發(fā)生率為23.6%。國(guó)產(chǎn)新藥阿帕替尼治療晚期胃腸道腫瘤患者，其高血壓發(fā)生率為35.2%[16]。Robinson等[17]通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，顯示VEGF抑制劑引起的血壓升高可在治療開(kāi)始后的數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)，而高血壓的發(fā)生率高達(dá)90%以上。同一藥物在不同腫瘤中相關(guān)高血壓的發(fā)生率也不相同，腎癌患者在接受抗血管生成治療時(shí)更易發(fā)生高血壓。對(duì)于索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)研究進(jìn)行Meta分析中發(fā)現(xiàn)腎癌組高血壓發(fā)生率高于非腎癌組[18]。不同VEGF抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，高血壓的發(fā)病率可達(dá)100%[19]。

3 高血壓的產(chǎn)生與抗血管生成靶向藥療效預(yù)測(cè)

一些臨床特征性的毒副反應(yīng)可預(yù)測(cè)某些抗血管生成靶向藥的療效，因此有學(xué)者認(rèn)為，高血壓也可能是預(yù)測(cè)抗血管生成靶向藥物療效的生物標(biāo)記。在接受貝伐單抗治療的結(jié)腸癌患者中，發(fā)生高血壓的患者有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期[20]。相似的結(jié)果出現(xiàn)在82例接受貝伐珠單抗治療的復(fù)發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中，發(fā)生高血壓的與未發(fā)生高血壓的患者相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS分別為6.7個(gè)月和3.5個(gè)月[21]。接受舒尼替尼治療的晚期腎癌患者，出現(xiàn)高血壓的患者有更高的部分緩解率[22]。但也有回顧性研究結(jié)果顯示，高血壓的發(fā)生與腫瘤患者預(yù)后并無(wú)相關(guān)性[23]。高血壓是否可作為腫瘤患者抗血管生成靶向藥物療效生物標(biāo)記尚存在爭(zhēng)議，需更多前瞻性的臨床試來(lái)驗(yàn)證。

4 抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致高血壓的診斷與評(píng)估

4.1血壓監(jiān)測(cè) 高血壓作為靶向抗腫瘤藥物常見(jiàn)的心血管不良反應(yīng)，盡早發(fā)現(xiàn)有利于確定啟動(dòng)降壓治療的時(shí)機(jī)、優(yōu)化治療方案，以及確立更合適的血壓控制目標(biāo)和進(jìn)行患者的綜合管理?；颊叩难獕罕O(jiān)測(cè)包括診室血壓測(cè)量和診室外血壓測(cè)量，后者包括動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓監(jiān)測(cè)?；颊叩难獕罕O(jiān)測(cè)與評(píng)估應(yīng)在應(yīng)用靶向抗腫瘤藥物之前，在治療的第1個(gè)周期中，應(yīng)每周檢查血壓值，后續(xù)療程至少每2或3周檢查1次。血壓監(jiān)測(cè)過(guò)程應(yīng)持續(xù)到療程結(jié)束，如果發(fā)現(xiàn)血壓升高，則必須進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估血壓升高的程度、特點(diǎn)以及是否合并可逆原因，如疼痛、惡心、睡眠障礙、焦慮抑郁等。

4.2高血壓分級(jí)與分層 血壓的分級(jí)、危險(xiǎn)分層是治療方案制定的重要依據(jù)，我國(guó)雖無(wú)針對(duì)靶向藥導(dǎo)致高血壓診治的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，但《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》對(duì)于靶向藥物導(dǎo)致高血壓的病人同樣適用，其將高血壓定義為：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓；動(dòng)態(tài)血壓的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為:平均收縮壓/舒張壓 24h≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜間≥120/70 mmHg；將高血壓患者按心血管風(fēng)險(xiǎn)水平分為低危、中危、高危和很高危4個(gè)層次。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI) 制訂的通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) (conmon terminology criteria for adverse events，CTCAE )5.0版本對(duì)由靶向抗腫瘤藥物治療引起的高血壓作了分級(jí)，具體如下：1級(jí)，收縮壓120～139 mmHg，或(和)舒張壓80～89 mmHg；2級(jí)，如果既往在正常值范圍內(nèi)，收縮壓140～159 mmHg，和(或)舒張壓90～99 mmHg；反復(fù)或持續(xù)性(≥24 小時(shí))舒張壓升高>20 mmHg或血壓大于140/90 mmHg；需要給予單藥治療；3級(jí)，收縮壓≥160 mmHg，或(和)舒張壓≥100 mmHg；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，甚至需要多種藥物治療或強(qiáng)化治療；4級(jí)，危及生命(如惡性高血壓，一過(guò)性或持久性神經(jīng)功能受損，高血壓危象)；需要緊急治療；5級(jí)，死亡。

5 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的治療

一般來(lái)講，高血壓治療的根本目標(biāo)是降低高血壓的心腦腎與血管并發(fā)癥發(fā)生和死亡的總危險(xiǎn)，治療方案的制定也應(yīng)根據(jù)患者的血壓水平和總體風(fēng)險(xiǎn)水平?？寡苌砂邢蛩幬镎T導(dǎo)的高血壓本質(zhì)上屬于藥物性高血壓，往往有明顯的劑量依賴性，但腫瘤治療的特殊性決定這類藥物療程的長(zhǎng)期性，因此高血壓在患者療程期間長(zhǎng)期存在，此類患者也應(yīng)為以改善生活方式和降壓藥物為主的綜合治療方案。

5.1非藥物治療 以改善生活方式為主的非藥物治療能降低血壓、預(yù)防或延遲高血壓的發(fā)生、降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，包括健康生活方式、消除不利于身體和心理健康的行為和習(xí)慣應(yīng)在患者應(yīng)用抗血管生產(chǎn)靶向藥物治療前開(kāi)始，貫穿患者治療的全過(guò)程。生活方式干預(yù)主要包括如下：減少鈉鹽攝入，每人每日食鹽攝入量逐步降至<6 g，增加鉀攝入；合理膳食，平衡膳食，減少飽和脂肪和膽固醇攝入;控制體重；戒煙，避免被動(dòng)吸煙；限制飲酒；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；放松心情，減輕精神壓力。

腫瘤是一個(gè)重大的負(fù)性心理事件及應(yīng)激事件，其中最為突出的是精神緊張、焦慮和抑郁情緒，惡性腫瘤人群中焦慮的患病率為49.69%，抑郁的患病率為54.90%，明顯高于健康人群[24]。臨床醫(yī)生往往關(guān)注的是和疾病本身相關(guān)的信息、資料，而患者心理健康容易被忽視。精神緊張可激活交感神經(jīng)從而使血壓升高，精神心理因素可能參與、協(xié)同促進(jìn)抗血管生成靶向藥物期間高血壓的產(chǎn)生。醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行壓力管理，指導(dǎo)患者進(jìn)行個(gè)體化認(rèn)知行為干預(yù)，緩解患者焦慮和精神壓力。

5.2降壓治療策略 對(duì)于普通高血壓患者，根據(jù)危險(xiǎn)分層不同，由改善生活方式銜接到啟動(dòng)藥物治療的過(guò)度觀察期可從數(shù)周至1～3月，而服用靶向抗腫瘤藥物的患者高血壓往往與靶向藥物程劑量依賴性，盡早的藥物干預(yù)治療可降低抗血管生成靶向藥的中斷率，更有效預(yù)防或延遲腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎功能不全等并發(fā)癥發(fā)生。

《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》建議如在改善生活方式的基礎(chǔ)上，血壓仍超過(guò)140/90 mmHg和(或)目標(biāo)水平的患者應(yīng)給予藥物治療，根據(jù)人群不同采用個(gè)體化的治療策略：一般患者血壓目標(biāo)需控制到140/90 mmHg 以下，在可耐受和可持續(xù)的條件下，其中部分有糖尿病、蛋白尿等的高?；颊叩难獕嚎煽刂圃?30/80 mmHg以下；65～79歲的普通老年人，血壓≥150/90 mmHg時(shí)推薦開(kāi)始藥物治療；≥80歲的老年人SBP≥160 mmHg時(shí)開(kāi)始藥物治療[25]。依照美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員(JNC)指南，NCI建議服用抗血管生成靶向藥物期間患者血壓應(yīng)將至140/90 mmHg以下；對(duì)于高危和高?；颊?，在開(kāi)始治療前，血壓應(yīng)低于140/90 mmHg；血壓≥160/90 mmHg、降壓藥物治療后仍未控制或發(fā)生高血壓急癥時(shí)，應(yīng)考慮停藥或減少抗血管生成藥物的劑量[26]。

5.3降壓藥物的選擇 常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑五類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。血壓控制達(dá)標(biāo)是這些降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因，而藥物之間的差別總體很小，五大類降壓藥物均可作為初始和維持用藥的選擇，應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病情況，合理使用藥物，優(yōu)先選擇某類降壓藥物。為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，大部分高血壓患者需要使用兩種或以上降壓藥物聯(lián)合治療，科學(xué)的兩藥聯(lián)合時(shí)，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性，同時(shí)具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。

5.3.1鈣通道阻滯劑(CCB) 非二氫吡啶類CCB藥物(如維拉帕米、地爾硫卓)均屬于細(xì)胞色素P450中亞型3A4(CYP3A4)的抑制劑，進(jìn)而可能影響索拉非尼、蘇尼替尼等過(guò)此同工酶代謝的藥物在肝臟內(nèi)分解代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高，因此索拉非尼、蘇尼替尼治療期間避免非二氫吡啶類CCB藥物應(yīng)用[27]。研究發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類CCB藥物硝苯地平能夠誘導(dǎo)VEGF分泌，促進(jìn)腫瘤新生血管生長(zhǎng)，可能影響抗血管生成靶向藥物的療效，此外，一些小樣本觀察性研究報(bào)道長(zhǎng)期應(yīng)用CCB類降壓藥能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但后來(lái)大型的病例對(duì)照研究均未能證實(shí)長(zhǎng)期服用CCB與所有癌癥發(fā)生的相關(guān)性[28-29]。二氫吡啶類CCB沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，在臨床上應(yīng)用廣泛，以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，在沒(méi)有足夠證據(jù)表明其能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的前提下仍然是推薦用藥之一，但心動(dòng)過(guò)速與心力衰竭患者應(yīng)慎用。

5.3.2ACEI/ARB ACEI作用機(jī)制是抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，抑制緩激肽的降解而發(fā)揮降壓作用，ARB是阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體而發(fā)揮降壓作用，ACEI/ARB對(duì)于高血壓患者具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用，能改善高血壓腎損害導(dǎo)致的蛋白尿或微量白蛋白尿，對(duì)于抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致的蛋白尿同樣適用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB可以抑制包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌的細(xì)胞增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是抑制RAAS系統(tǒng)及其促血管生成的作用、降低VEGF的表達(dá)[30]。ACEI/ARB對(duì)于肺癌的影響仍然存在較大爭(zhēng)議。一項(xiàng)包含992061名患者的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)使用ACEI與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在使用ACEI超過(guò)5年的人群[31]，另一薈萃分析顯示ARB也能提高肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]，但應(yīng)注意的是干咳作為ACEI類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，能促使患者進(jìn)行呼吸系統(tǒng)的檢查，可能導(dǎo)致ACEI人群中肺癌的前期診斷數(shù)量，因此關(guān)于ACEI/ARB是否增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，仍需要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年?duì)列研究來(lái)證實(shí)。

5.3.3利尿劑 以氫氯噻嗪和吲噠帕胺為代表的利尿劑主要通過(guò)利鈉排尿、降低容量負(fù)荷而發(fā)揮降壓作用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。Friedman等[33]發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑使用時(shí)間增加時(shí)唇癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。Faconti等[34]發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪能增加皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，吲達(dá)帕胺與皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于皮膚癌、唇癌患者選擇利尿劑時(shí)推薦吲達(dá)帕胺。

5.3.4β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過(guò)抑制過(guò)度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用。高選擇性β1受體阻滯劑的不良反應(yīng)較少，保護(hù)靶器官、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高以及高動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者。哮喘、慢性阻塞型肺病作為禁忌證，可能限制了部分老年呼吸系統(tǒng)腫瘤患者的使用，但Wang等[35]發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑能改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。

5.3.5其他降壓藥物 α受體阻滯劑雖然不作為高血壓治療的首選藥，但可作為難治性高血壓患者的治療。多沙唑嗪和特拉唑嗪通過(guò)誘導(dǎo)凋亡抑制前列腺癌細(xì)胞株生長(zhǎng),對(duì)于前列腺癌有一定的治療作用[36]。單片復(fù)方制劑是由不同作用機(jī)制的兩種或兩種以上的藥組成，是聯(lián)合治療的新趨勢(shì)，尤其適合高血壓、腫瘤等慢性病患者。ACEI/ARB與利尿劑或鈣拮抗劑聯(lián)合是單片復(fù)方制劑的常用聯(lián)合方案，可改善治療的依從性及療效，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。在使用單片復(fù)方制劑后血壓仍不能控制時(shí)，可以選擇增加復(fù)方制劑的劑量，也可以加用第3種降壓藥物，即把RAAS阻斷劑、鈣拮抗劑與利尿劑3種藥物聯(lián)合起來(lái)使用。

6 小結(jié)

抗血管生成靶向藥物在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，使一些腫瘤的療效明顯提高，但高血壓作為抗血管生成治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)能影響和限制了抗血管生成靶向藥物的臨床應(yīng)用?；颊叻每寡苌砂邢蛩幬锲陂g血壓的監(jiān)測(cè)、評(píng)估和治療對(duì)于長(zhǎng)期維持這些藥物的有效治療劑量、療程至關(guān)重要。二氫吡啶類CCB、ACEI/ARB、利尿劑是臨床上最常用的降壓藥物，對(duì)于抗血管生成靶向藥誘導(dǎo)的高血壓同樣適用，單片復(fù)方制可改善治療的依從性及療效，是聯(lián)合治療的新趨勢(shì)，尤其適合高血壓、腫瘤等慢性病患者。部分降壓藥物是否可增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、影響腫瘤預(yù)后等問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，仍需要大量前瞻性對(duì)照研究證實(shí)。