霍文萍,金洪傳

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,浙江 杭州 310000)

胰腺癌是消化系統(tǒng)中常見的最致命的惡性腫瘤，發(fā)布于2018年的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)胰腺癌病例約45.89萬人，每年因罹患胰腺癌所致的死亡人數(shù)約為43.22萬人[1]。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2019年收集的胰腺癌的數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率為6.92/10萬，新發(fā)病例約占全部惡性腫瘤的4.31%，位列第10位；病死率為6.16/10萬，每年死亡病例約占全部惡性腫瘤的3.78%，位列第7位，且城市地區(qū)和農(nóng)村地區(qū)相比較，發(fā)病率及病死率均較往年增多[2]。胰腺癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，而且胰腺癌惡性程度極高，其病死率基本等于發(fā)病率，胰腺癌的病死率可能繼續(xù)上升，將嚴(yán)重威脅和影響人類的身體健康。胰腺癌具體的病因及發(fā)病機(jī)制目前暫不明確，早期臨床表現(xiàn)不明顯，發(fā)展迅速、惡性程度極高且預(yù)后差，這都導(dǎo)致了胰腺癌的難治性和高致死率。也正是因?yàn)樵缙诎Y狀不典型，臨床體征不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬局部進(jìn)展期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此情況下手術(shù)治療機(jī)會(huì)低，效果不理想。近年來，惡性腫瘤治療技術(shù)不斷發(fā)展，胰腺癌患者的總生存期已有所延長(zhǎng)。在這里本文將對(duì)晚期胰腺癌的治療研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)，從目前基本的治療方法，探討可能出現(xiàn)新的突破，為胰腺癌治療提供新的思路。

1 一線化療策略

在一線治療中，用于治療晚期胰腺癌的有效方案相對(duì)其他惡性腫瘤較少。晚 期胰腺癌一線治療更新較少，幾種化療藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用，都顯示出無明顯無進(jìn)展生存期的改善，最主要表現(xiàn)為無總體生存期的改善[3]。直至1997年吉西他濱的批準(zhǔn)使用之前，氟尿嘧啶一直是晚期胰腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)用藥。吉西他濱較氟尿嘧啶顯著提高了臨床療效、中位無進(jìn)展生存期和總生存期，且具有可耐受性。

為了進(jìn)一步提高晚期胰腺癌的預(yù)后，各國(guó)逐漸開展了聯(lián)合用藥的研究。關(guān)鍵的PRODIGE4-ACCORD11臨床試驗(yàn)在75歲以下的晚期胰腺癌患者中進(jìn)行[4]。比較了氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)方案和吉西他濱單藥，F(xiàn)OLFIRINOX組總體生存率顯著提高。然而，化療的相關(guān)毒性，包括血液系統(tǒng)毒性和非血液系統(tǒng)毒性，F(xiàn)OLFIRINOX較吉西他濱單藥組均更加嚴(yán)重。

為了減少FOLFIRINOX毒副反應(yīng)，多個(gè)改良后的FOLFIRINOX試驗(yàn)被應(yīng)用[5-7]。一項(xiàng)薈萃分析納入11個(gè)研究，其中共包含563例晚期胰腺癌患者，分析進(jìn)展期胰腺癌患者應(yīng)用改良FOLFIRINOX的效果。研究顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌6個(gè)月和1年的總生存率分別為79.7%和47.6%，無進(jìn)展生存率則分別為56.3%和20.6%，而3/4級(jí)毒性反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(23%)，乏力(11.5%)，腹瀉(10.1%)等，較未改良組明顯減少[8]。

替吉奧，口服氟尿嘧啶類化療藥，同樣被用于治療不可切除的胰腺癌，一項(xiàng)Ⅲ期研究比較吉西他濱單藥，替吉奧單藥和吉西他濱聯(lián)合替吉奧，替吉奧在改善總體生存期(OS)方面不亞于吉西他濱[9]。改良后的FOLFIRINOX，以替吉奧替代氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(SOXIRI)，在一項(xiàng)Ⅱ期研究中進(jìn)行[10]。SOXIRI顯示出可控制的毒性和有希望的抗腫瘤效果。而且，SOXIRI的另一個(gè)好處是不需要放置中心靜脈。因此，S-IROX對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌也可以作為另一種治療選擇。見表1。

表1 改良FOLFIRINOX在晚期胰腺癌中的應(yīng)用

2013年的MPACT試驗(yàn)中，Von Hoff等[11]報(bào)告，吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線治療方案優(yōu)于吉西他濱單藥。研究顯示，白蛋白紫杉醇吉西他濱組的中位生存期為8.5個(gè)月，吉西他濱組為6.7個(gè)月。雖然化療毒性反應(yīng)均可耐受，3/4度中性粒細(xì)胞減少、乏力及外周神經(jīng)病變更多見于吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療組。

盡管細(xì)胞毒藥物化療為轉(zhuǎn)移性疾病提供了巨大的生存優(yōu)勢(shì)，新型藥物正在積極研究中。CPI-613，三羧酸循環(huán)抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中與改良FOLFIRINOX 聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，表現(xiàn)出生存期望，完全反應(yīng)率和客觀反應(yīng)率分別為17%和61%[12]。目前，該研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVENGER 500 (ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào):NCT03504423) 正在進(jìn)行中，結(jié)果將備受期待。PEGPH20,可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸，是近年來備受關(guān)注的課題，直到2019年底在Halozyme治療中心停止開發(fā)。盡管Ⅱ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，與吉西他濱/白蛋白紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，無進(jìn)展生存期明顯改善[13]，但在Ⅲ期安慰劑對(duì)照隨機(jī)對(duì)照研究HALO-301中，三藥聯(lián)合療法未能達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。

2 新輔助治療后轉(zhuǎn)化手術(shù)

在過去10年的時(shí)間里，新輔助化療后轉(zhuǎn)化手術(shù)治療被提出來，并越來越多的應(yīng)用到不可切除的胰腺癌上，尤其局部晚期胰腺癌(LAPC)[14]。LAPC患者既往被認(rèn)為無手術(shù)指征，或者說因腫瘤侵犯動(dòng)靜脈致手術(shù)難度極高，而新輔助治療可改善這種局面，主要因?yàn)椋孩賾?yīng)用新輔助化療將腫瘤分期降至邊緣可切除，或甚至可切除腫瘤，不需要行動(dòng)脈切除術(shù),②對(duì)化療有反應(yīng)或至少在新輔助治療期間無系統(tǒng)進(jìn)展的患者進(jìn)行生物學(xué)篩選，使腫瘤的生物學(xué)侵襲性降低，③增加手術(shù)機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)真正的根治性(RO)切除，以改善術(shù)后生存[15]。

在2010年，一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和薈萃分析報(bào)告了新輔助化療后的反應(yīng)率和切除率[16]。該系統(tǒng)性綜述共納入111個(gè)研究，共4 394例，其中46%被歸類為不可切除的患者。這些人中的大部分接受氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療(FOLFIRINOX 方案當(dāng)時(shí)尚未被引進(jìn))。結(jié)果顯示4.8%的患者完全緩解，30.2%的患者部分緩解。在邊緣可切除胰腺癌和LAPC，有33%的切除率。試驗(yàn)組患者的中位生存期對(duì)比可切除患者的中位生存期分別為20個(gè)月和23個(gè)月，提示不可切除患者在接受新輔助化療治療后總生存獲益與可切除患者無明顯差別。2016年海德堡團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究[17]，該項(xiàng)研究納入了575例接受新輔助化療的患者，其中有292例接受了手術(shù)治療，中位總生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)術(shù)后15.3個(gè)月，見表2。

表2 新輔助治療后轉(zhuǎn)化手術(shù)對(duì)晚期胰腺癌患者生存期影響

3 二線治療方式

雖然以FOLFIRINOX和吉西他濱/白蛋白紫杉醇為一線化療的療法提高了不可切除胰腺癌的生存期，疾病進(jìn)展最終發(fā)生在幾乎所有患者身上。因此，為了提高這些患者的生存期，需要探索有效的二線化療療法。包含氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑(OFF)的方案，，在CONKO-003試驗(yàn)中與最佳支持療法(BSC)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，與BSC相比，患者的生存期更長(zhǎng)[22]。另一方面，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)(PANCREOX試驗(yàn))中，奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX-6)聯(lián)合方案與OFF方案相似，但在OS的改善上明顯低于氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣(FF)方案[23]，見表3。

表3 晚期胰腺癌二線治療方案比較

注：FLOX：氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑；S-1：替吉奧；SOX：替吉奧+奧沙利鉑；IRIS：伊立替康+替吉奧；TAS118：替吉奧+亞葉酸鈣

為了提高伊立替康的療效，研制了納米脂質(zhì)體伊立替康。脂質(zhì)體伊立替康由脂質(zhì)體納米顆粒包裹的伊立替康的游離基組成。脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)是為了使伊立替康相較于其游離狀態(tài)在循環(huán)中更長(zhǎng)時(shí)間不被轉(zhuǎn)化為其活性代謝物(SN-38)。因此，與游離伊立替康相比，腫瘤內(nèi)伊立替康和SN-38的濃度更高，維持時(shí)間更長(zhǎng)[26]。一項(xiàng)全球合作Ⅲ期試驗(yàn)(NAPOLI-1)將FF聯(lián)合脂質(zhì)體伊立替康與脂質(zhì)體伊立替康單藥或單獨(dú)的FF進(jìn)行比較。脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合FF組優(yōu)于FF組和脂質(zhì)體伊立替康單藥組，且FF聯(lián)合脂質(zhì)體伊立替康對(duì)比FF組在生存期的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。脂質(zhì)體伊立替康被全球多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于胰腺癌的治療，且被認(rèn)為胰腺癌吉西他濱基礎(chǔ)化療后的二線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

4 靶向治療

21世紀(jì)以后，各種癌癥的治療開始轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)治療。針對(duì)某個(gè)靶點(diǎn)的分子靶 向治療已成為惡性腫瘤的新型治療方式。分子靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)包括特異性、在藥代動(dòng)力學(xué)上的可預(yù)測(cè)性，且血清半衰期相當(dāng)長(zhǎng)，這些可能使患者所需藥物劑量減少。其靶點(diǎn)主要包括表皮生長(zhǎng)因子(EGFR/Erb1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2/人紅細(xì)胞癌基因B2 (HER2/ERBB2)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)與多種癌癥相關(guān)的信號(hào)通路相關(guān)，在化療/放療耐藥、血管生成和凋亡中發(fā)揮作用。在胰腺癌患者中，30%～89%的病例EGFR過表達(dá)。c-ERBB-1原癌基因是編碼EGFR的基因，在正常胰腺中，c-ERBB-1僅在朗格漢斯細(xì)胞的胰島中表達(dá)，但在胰腺癌細(xì)胞系中，它在高達(dá)85%的導(dǎo)管腺癌中過表達(dá)[27]。

厄洛替尼是最早被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌的靶向藥物，其與吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌時(shí)[28]，顯示出較好的療效，且不良反應(yīng)均可耐受。

西妥昔單抗作為一種單克隆抗體，無論是單獨(dú)使用還是與放療聯(lián)合使用，均表現(xiàn)出良好的耐受性，不良反應(yīng)包括惡心、體重減輕、皮疹、虛弱和腹痛。Kullmann等[29]評(píng)價(jià)了吉西他濱、奧沙利鉑與西妥昔單抗(GEMOXCET)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中作為一線療法的臨床效果。該研究顯示，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS為7.1個(gè)月。盡管有39%的患者從治療中獲得了臨床益處，但該研究得出結(jié)論，吉西他濱、奧沙利鉑與西妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用并沒有提高轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的反應(yīng)率或生存率。

VEGF受體是酪氨酸激酶家族的另一個(gè)成員。VEGF使腫瘤獲得充足的血液供應(yīng)，從而使細(xì)胞繼續(xù)增殖。VEGF過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。Hobday等[30]開展了貝伐單抗和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑替西羅莫司聯(lián)合用于晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，整個(gè)隊(duì)列的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.4個(gè)月和12.6個(gè)月，其中轉(zhuǎn)移性疾病患者的中位總生存期為10.1個(gè)月。較常見3/4級(jí)毒副反應(yīng)分別為：中性粒細(xì)胞減少52%，嗜睡32%，腹瀉18%，手足綜合征18%。吉西他濱、卡培他濱、厄洛替尼和貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥是可行的，毒副作用在可控范圍內(nèi)，并在良好的表現(xiàn)狀態(tài)人群中顯示了令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)。

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)是胰腺癌中過表達(dá)的一種信號(hào)蛋白。高水平的IGF-1與高侵襲性腫瘤和不良預(yù)后相關(guān)。2015年一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(GAMMA試驗(yàn))[31]，比較IGF-1受體單克隆抗體ganitumab聯(lián)合吉西他濱和吉西他濱加安慰劑一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用吉西他濱相比，ganitumab聯(lián)合吉西他濱具有可控制的毒性，但不能改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS。

乳腺癌基因1/2(BRCA1/2)突變發(fā)生在大約2%的胰腺癌患者中，這些患者可以嘗試PARP抑制劑例如奧拉帕尼(olaparib)和維利帕尼(veliparib)治療。POLO試驗(yàn)評(píng)價(jià)奧拉帕尼對(duì)生殖系BRCA突變和鉑類一線治療后未發(fā)生進(jìn)展轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的維持治療療效[32]。154例患者被隨機(jī)分為奧拉帕尼和安慰劑組，無進(jìn)展生存時(shí)間分別位7.4個(gè)月和3.8個(gè)月，但遺憾的是，實(shí)驗(yàn)組中位OS較對(duì)照組無明顯優(yōu)勢(shì)，3～4級(jí)不良反應(yīng)也較對(duì)照組多?；趭W拉帕尼在中位PFS上明顯的優(yōu)勢(shì)，在2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于生殖系BRCA1/2突變、良好的性能狀態(tài)以及至少4到6個(gè)月的化療后無疾病進(jìn)展的患者。

5 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑最近被證明可以延長(zhǎng)各種晚期癌癥患者的生存，包括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。兩種類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，即，抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體和抗程序性死亡受體1(PD-1)或抗程序性死亡配體1(PD-L1)抗體作為單一療法或聯(lián)合療法被開發(fā)和使用。到目前為止，雖然一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)被研究作為單一療法用于以前接受過標(biāo)準(zhǔn)化療的不可切除的胰腺癌患者，但這些藥物從未對(duì)胰腺癌產(chǎn)生有希望的抗腫瘤活性。據(jù)報(bào)道，伊匹單抗的臨床試驗(yàn)對(duì)胰腺癌無效[33]。此外，抗程序性死亡配體2(PD-L2)抗體度伐單抗或度伐單抗聯(lián)合替西利姆單抗在Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中也未能發(fā)揮預(yù)期療效[34]。另外，令人失望的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療，如伊匹單抗聯(lián)合吉西他濱，替西利姆單抗聯(lián)合吉西他濱在Ⅰ期試驗(yàn)中也沒有發(fā)揮任何有希望的療效[35-36]。

6 總結(jié)

胰腺癌目前的5年生存率在惡性腫瘤中屬于較低的范疇，早期預(yù)警癥狀缺失、快速轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、頻繁突發(fā)不良事件以及患者整體性能狀態(tài)評(píng)分偏低，使許多患者不適合化療。有效的一線治療方案，如FOLFIRINOX和吉西他濱與白蛋白紫杉醇的組合，已經(jīng)提高了轉(zhuǎn)移性疾病患者的整體存活率，并可能誘導(dǎo)部分進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行轉(zhuǎn)換手術(shù)。對(duì)于LAPC，新輔助化療后轉(zhuǎn)化手術(shù)仍是唯一可能治愈的治療方法，但必須整合成完整的多學(xué)科治療序列以優(yōu)化其療效。替吉奧和脂質(zhì)體伊立替康作為二線治療藥物，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥均可，IRIS方案在Ⅱ期研究中獲得較長(zhǎng)的中位無進(jìn)展生存，但似乎對(duì)總生存時(shí)間無明顯延長(zhǎng)，需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。目前，靶向治療、免疫治療似乎在多種惡性腫瘤中取得較好效果，且不良反應(yīng)低，然而目前的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示未達(dá)到令人滿意的效果。未來的主要方向是通過新輔助治療后轉(zhuǎn)化手術(shù)達(dá)到更高的R0切除率和治愈率，以及通過個(gè)體化治療方案以取得更好的療效。