李 想，張 燕，陳 晨，陳聰聰，常 虹，白萬富，石松利，董志強

(1.包頭醫(yī)學院藥學院，內(nèi)蒙古 包頭 014060; 2.包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是許多異質(zhì)性疾病的終末期，從某種程度上來說是間質(zhì)性肺疾病的標志。其特征是細胞外基質(zhì)蛋白在肺間質(zhì)內(nèi)過度沉積，導致功能性肺泡單位消失，在大部分情況下，導致呼吸衰竭而死亡。雖然少數(shù)間質(zhì)性肺疾病有已知的病因，但大多數(shù)本質(zhì)上是特發(fā)性的，其中特發(fā)性肺纖維化(IPF)是最常見的形式。IPF是一種預后差、異質(zhì)性強、不可預測的疾病，其患病率目前估計為(14～43)/10萬，并且隨著年齡的增長而增加，IPF診斷后的中位生存期約為3年至4年[1-2]，基于目前嚴峻的形式，治療肺纖維化疾病的藥物成為當下研究的熱點，吡非尼酮與尼達尼布可以減緩疾病的進展，然而，抗纖維化治療的管理是復雜的，并且治療決策被潛在藥物相關(guān)副作用及患者年齡、性別、肺和肺外共病的存在對使用藥物的有很大要求。這兩種藥物在歐洲和美國被批準用于IPF的治療，并且在最近的ATS/ERS/JRS/ALAT治療指南中也都收到了推薦使用[3]，但這兩種藥物服用后都不良反應發(fā)生。

1 吡非尼酮作用機制及臨床實驗研究

吡非尼酮一種既具有抗過敏性又具有抗纖維化特性的藥物[3]，是一種吡啶酮類口服活性小分子化合物。它最初是作為一種抗炎化合物開發(fā)的，能夠減少炎癥細胞和細胞因子的積累，通過調(diào)節(jié)成纖維細胞生長因子，從而抑制成纖維細胞增殖、肌成纖維細胞分化、膠原和纖維粘 連蛋白的合成和細胞外基質(zhì)的沉積[4]來發(fā)揮抗纖維化作用。其中細胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β,TGF-β1)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor, PDGF)、基質(zhì)細胞衍生因子-1α(Stromal cell-derived factor-1α,SDF-1a)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)、成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)、白細胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)等[5-7]系統(tǒng)評價吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的有效性與安全性，利用Meta分析數(shù)據(jù)庫中服用吡非尼酮治療IPF的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)在服用24周時，吡非尼酮組患者用力肺活量(FVC)提高程度優(yōu)于對照組，而吡非尼酮組不良反應發(fā)生率與對照組比較，無顯著差異，表明吡非尼酮治療IPF具有較好的療效和一定的安全性；肖偉利等[8]收集本院呼吸內(nèi)科72例肺纖維化患者，觀察組經(jīng)吡非尼酮治療后,血清中TGF-β1、PDGF、VEGF較治療前表達水平下降，而對照組經(jīng)甲強龍治療后血清中TGF-β1、PDGF、VEGF表達水平無明顯變化，觀察組治療后肺功能檢查第1秒用力呼氣容積占預計值百分比 ( FEV1 %) 、用力肺活量占預計值百分比( FVC %) 、一氧化碳彌散量占預計值百分比( DLCO %) 結(jié)果明顯改變,且治療后效果明顯優(yōu)異于對照組，隨訪半年發(fā)現(xiàn)觀察組復發(fā)率明顯低于對照組復發(fā)率；林峰[9]通過收集80例肺纖維化患者發(fā)現(xiàn)觀察組患者在常規(guī)對癥治療基礎上加用吡非尼酮治療，患者肺功能指標第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積占用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、最大呼氣流量(PEF)及血清炎癥因子血清白介素-6(IL-6)、IL-12IL-18水平均優(yōu)于對照組在常規(guī)對癥治療基礎上加用醋酸潑尼松片治療，表明加用吡非尼酮治療能夠改善患者的肺功能及炎癥因子水平；Liu Jinhong等[10]在博來霉素誘導的PF小鼠中吡非尼酮能顯著改善博來霉素誘導的PF，降低血清炎癥因子水平，抑制成纖維細胞增殖。

2 吡非尼酮不良反應

2.1胃腸道不良反應 在ASCEND試驗中，使用吡非尼酮治療的患者最常報告的不良事件是惡心[1,11]，根據(jù)一組累積總量為2059人的數(shù)據(jù)，在最近對吡非尼酮治療的患者中報告的不良事件進行回顧，報告顯示吡非尼酮治療的患者中惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為40 %和18 %[12]。

2.2光敏性反應和皮膚不良反應 在一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，一位64歲男性患者，在度假時被溫和的陽光照射5天后，出現(xiàn)嚴重的全身性剝脫性紅斑和嚴重的瘙癢，并伴有疲勞和輕度發(fā)燒，了解病人在2個月前被診斷為IPF，1個月后開始用吡非尼酮治療，且耐受性良好，發(fā)生光敏反應和皮疹后停用吡非尼酮，且經(jīng)治療后患者恢復[13]。雷凱春等[14]通過收集將40例處于穩(wěn)定期的IPF患者，分為對照組和試驗組, 每組20例，對照組給予鎮(zhèn)咳、平喘等對癥治療, 試驗組在此基礎上給予吡非尼酮膠囊, 0.4 g, 口服, 每日3次, 療程48周，發(fā)現(xiàn)試驗組不良反應發(fā)生率為65 %，且多為光敏反應。閆永吉等[15]收集47例接受吡非尼酮治療的IPF患者，其中在治療期間有63.8 %的患者出現(xiàn)不良反應，其中11出現(xiàn)了皮膚不良反應。

2.3肝功能異常 在臨床收集IPF患者，有一例患者出現(xiàn)了肝功能異常，該患者ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶)、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶)升高[15]，而一般情況下是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)、ALT、AST升高[16]。

2.4吡非尼酮高危人群使用風險 共存合病癥會增加不良反應的發(fā)生，一位71歲的男性肺纖維化患者，病人有冠心病病史，患有非ST段抬高型心肌梗塞，心臟安置多個支架，而在服用吡非尼酮期間，出現(xiàn)了新發(fā)房顫的不良反應[17]。此外在一項研究中(n=82)發(fā)現(xiàn)患者所患有的合并癥，其中全身性高血壓是最常見的(64 %)，其次是胃食管反流疾病(47 %)，缺血性心臟病(30 %)，心力衰竭(28 %)，肺氣腫(21 %)，肺動脈高壓(13 %)和肺癌(2 %)，這些合病癥增加了服用吡非尼酮時不良反應發(fā)生的風險[18]。

2.4其他不良反應 藥物超敏反應綜合征、藥物性紅斑狼瘡和低鈉血癥發(fā)生較少[19]。

3 尼達尼布作用機制及臨床實驗研究

尼布尼達是一種酪氨酸酶的抑制劑,多被用于治療PF和多種癌癥。它能夠阻斷血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子受體激酶的活性[20-21]，抑制肌成纖維細胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)化[22],通過抑制酪氨酸激酶介導的信號和Src信號通路傳導，和抑制PDGF、FGF、VEGF、TGF-b、TIMP-2等的表達來發(fā)揮抗纖維化作用[23-24]。

李云炫等[25]將博來霉素誘導小鼠動物模型給予尼達尼布藥物治療，發(fā)現(xiàn)小鼠的肺重指數(shù)、炎癥評分及羥脯氨酸的含量都顯著降低, 血氧飽和度(SpO2)顯著回升, 肺功能得到了明顯改善，說明尼達尼布對肺纖維化具有治療作用；張秀等[26]收集呼吸內(nèi)科肺纖維化患者80例，4周后發(fā)現(xiàn)給予尼達尼布干預治療的觀察組較對照組常規(guī)治療效果要更好，觀察組與對照組胸片積分均低于治療前，但觀察組的胸片積分低于對照組，說明尼達尼布可以抑制肺纖維化的發(fā)展；呂驍?shù)萚27]研究發(fā)現(xiàn)對百草枯誘導肺纖維化小鼠給予尼達尼布藥物治療，尼達尼布組與百草枯組相比，小鼠血清腫瘤壞死因子 (TNF) -α、白細胞介素 (IL) -1β、肺組織丙二醛 (MDA) 、髓過氧化物酶 (MPO)水平顯著降低，肺纖維化及肺炎癥浸潤程度明顯減輕，說明尼達尼布能夠延緩肺纖維化進程，對肺纖維化小鼠有保護作用；江訓盛等[28]系統(tǒng)評價尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化 (PF) 的療效，在數(shù)據(jù)庫中搜集尼達尼布治療IPF的隨機對照試驗，然后進行進行Meta分析發(fā)現(xiàn)在1539例患者中，服用尼達尼布治療與安慰劑相比，可顯著提高患者的FVC，顯著延緩患者的SpO2下降，顯著改善患者的DLCO，說明尼達尼布治療PF, 可改善患者肺功能和生活質(zhì)量, 延緩病情進展；史玲玲等[29]通過研究尼達尼布脂質(zhì)體干預肺纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)尼達尼布脂質(zhì)體高劑量組大鼠與博來霉素組相比肺泡、肺泡間隔僅有少量炎性細胞, 肺泡間增寬有所緩解, 肺泡間隔沉積的膠原纖維明顯減少, 肺部纖維化程度顯著緩解，而血清羥脯氨酸、前列腺素E2水平明顯低于博來霉素組，說明尼達尼布可改善大鼠肺纖維化的程度。

4 尼達尼布不良反應

4.1胃腸道不良反應 在最近的一項研究中，其中有兩個重復Ⅲ期實驗結(jié)果顯示尼布尼達可以通過降低用力肺活量(FVC)的下降率，減少了PF患者的疾病進展，在接受治療的患者中最常見的不良反應是胃腸道反應[16]。在日本的一項研究中結(jié)果顯示患者僅服用尼達尼布每日兩次，每次150mg，患者報告會出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉癥狀：服用該劑量的患者中有5名(20.8 %)報告有惡心的癥狀，5名(20.8 %)報告有嘔吐的癥狀，4名(16.7 %)報告有腹瀉的癥狀[30]。治療胃腸道不良反應首選方法是洛哌丁胺，建議腹瀉開始時以洛哌丁胺開始治療，劑量為2 mg，每天早晨一次，服用最佳時機是飯前[31]。

4.2對肝臟的影響 肝損傷，但并不常見，在上市前，肝病的總發(fā)病率為16.2 %，在上市后檢測7.8 %，上市后超過80 %的此類肝事件發(fā)生在治療的前3個月內(nèi)，特征為轉(zhuǎn)氨酶升高(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)，但在大多數(shù)患者中，可通過減少劑量或短暫的治療中斷來逆轉(zhuǎn)；還應該注意高危人群和有其他合并癥人群的使用[32]。在日本患者的一期研究中，他們每天兩次服用200 mg尼達尼布使肝酶升高[33]。在對PF患者進行II期試驗中，發(fā)現(xiàn)6名(7.1 %)患者每天兩次服用150 mg尼達尼布，患者肝酶水平出現(xiàn)顯著升高[16],而這些肝酶升高是可逆的。在III期試驗中，研究者通過中斷治療、減少劑量或中斷治療來控制肝酶升高。在以上這兩個試驗中，尼達尼布組和安慰劑組肝轉(zhuǎn)氨酶升高率分別為5.0 %和0.7 %。一般來說，肝酶升高在治療中斷、劑量減少或治療中止后恢復正常。

4.3尼達尼布高危人群使用風險 肺和肺外共病在老年人中最為常見，幾乎每一個老年人都有一種或幾種其他基礎疾病，這無疑為肺纖維化的治療帶來很大的風險。據(jù)報道，88 %的PF患者(n=272)至少有1例合并癥，近70 %有多種共病情況[34]。研究者在丹麥一項研究中發(fā)現(xiàn)患者(n=121)中，最常見的共病是心血管疾病，其中缺血性心臟病(18 %)、動脈高壓(18 %)、腦梗死(9 %)和心房顫動(9 %)。其他常見的合并癥包括糖尿病(17 %)、肺動脈高壓(21 %)、骨質(zhì)疏松(15 %)、抑郁癥(21 %)和肺癌(6 %)[34]。尼達尼布是一個抑制劑，它的作用是靶向和抑制血管生成和纖維化相關(guān)激酶，而在腫瘤學中，具有相似抗血管生成特性和重疊靶點的抑制劑與心血管疾病和并發(fā)癥的風險增加有關(guān)[35-36]，這無疑是增加了治療疾病過程中風險。

對于心血管疾病來說，其中有6.6 %到13.2 %的患者同時需要抗凝治療治療，專家小組建議有心血管疾病的患者要同時抗血栓治療和手術(shù)治療[37,38]，；在患有心絞痛的患者中，若診斷為穩(wěn)定型患者，應提供最優(yōu)的抗纖維化治療，而藥物的選擇最終將取決于患者偏好；對于不穩(wěn)定型的患者，建議在進一步進行臨床調(diào)查(例如心臟評估)后在考慮使用尼達尼布治療[39]；在患有急性冠狀動脈疾病患者中，PF患者發(fā)生急性冠狀動脈后后應停止使用尼達尼布治療，冠狀動脈本身會增加出血風險或增加拒絕抗纖維化治療的相關(guān)風險，高出血風險住院患者的雙血小板抑制治療持續(xù)時間的官方建議已減少到3個月[40]。

5 結(jié)語

綜上所述，吡非尼酮和尼達尼布都能夠延緩PF病情進展，改善患者肺功能，對提高患者生活質(zhì)量有重要意義，但兩藥都有副作用。吡非尼酮常見不良反應有光敏性反應、惡心、胃應激反應、皮疹、肝功能異常等，尼達尼布服用后易引起腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應。兩藥雖有不良反應，但大多數(shù)患者對兩藥的耐受良好，這些不良反應也在可控范圍內(nèi)，且服用尼達尼布心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于安慰劑組，而對于其他的不良反應在臨床應用中要嚴格注意[41,42]?？偟膩碚f吡非尼酮和尼達尼布在抗肺纖維化治療中還是具有積極的臨床意義,臨床應用價值較高。