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        乳腺分泌型癌1例并文獻復習

        2020-12-12 02:47:24吳綺平郇通趙靜羅中堯彭友戴超超周榮璟丁金旺
        中國普通外科雜志 2020年11期
        關鍵詞:乳腺癌

        吳綺平,郇通,趙靜,羅中堯,彭友,戴超超,周榮璟,丁金旺

        (1.浙江省東陽市婦幼保健院 乳腺科,浙江 東陽 322100;浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 2.病理科 3.放射科 4.腫瘤外科 5.超聲科,浙江 杭州 310006;6.浙江省杭州市腫瘤醫(yī)院 病理科,浙江 杭州 310002;7.中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院 / 浙江省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科,浙江 杭州 310022)

        乳腺分泌型癌比較少見,屬于特殊類型的乳腺浸潤性導管癌,被WHO單獨列為一種疾病類型,病灶內(nèi)含有乳汁樣分泌物,故稱之為乳腺分泌型癌,約占乳腺癌的0.15%,任何年齡段均可發(fā)病。乳腺分泌型癌惡性程度較低,預后較好。筆者對本院收治的1例乳腺分泌型癌進行討論分析并文獻復習,以提高臨床醫(yī)生對該病的認識,減少漏診和誤診。

        1 臨床資料

        患者 女,55歲,因“發(fā)現(xiàn)右乳腫物半年余”入院。體檢:神清,皮膚鞏膜無黃染。頸軟,氣管居中,頸部淺表淋巴結未及明顯腫大,雙乳外觀正常,皮膚無發(fā)紅,未見桔皮樣變和乳頭回縮、凹陷,未見乳頭糜爛、潰瘍,右乳7~8點鐘可觸及一腫塊,直徑約3.0 cm,質(zhì)偏硬,邊界欠清,活動度欠佳,無壓痛,左乳未及明顯腫物,雙側(cè)腋窩未觸及腫大淋巴結,心肺聽診末聞及明顯異常,腹平軟,未及壓痛反跳痛,肝脾肋下未及,未及腫塊,移動性濁音陰性,腸鳴音4~5次/份,雙下肢無水腫,神經(jīng)病理征未引出。輔助檢查:乳腺B超(圖1A-B)提示右側(cè)乳腺外下象限可及2.7 cm×1.9 cm×2.7 cm的實性低回聲團塊、形態(tài)不規(guī)則、邊界清、邊緣呈角狀突起、內(nèi)部回聲欠均、未見明顯鈣化點、腫塊與后間隙分界清晰、團塊后方聲衰不明顯、CDFI示腫塊內(nèi)部棒狀血流信號(RI=0.91)、彈性評分4~5分,雙側(cè)腋下淋巴結未見腫大,BI-RADS 6類,考慮右側(cè)乳腺腫瘤。乳腺鉬靶(圖2A-B)提示右乳外側(cè)一直徑約2.8 cm結節(jié)影、邊界部分欠清、中等密度、未見毛刺征和異常鈣化灶、雙腋下淋巴結未見腫大,BI-RADS 6類。入院前在杭州市腫瘤醫(yī)院行右乳腫塊粗針穿刺活檢,病理提示(右乳)乳腺腫瘤上皮呈實性、微囊型、管狀排列,細胞內(nèi)及細胞外可見分泌物、略嗜酸性,巢團狀腫瘤細胞內(nèi)可見纖細血管軸心結構,細胞輕度異型,偶見分裂象,間質(zhì)纖維增生,局灶淋巴漿細胞浸潤,免疫組化:CK(+)、P63部分(+)、SMA(-)、ER部分(+)、Cerb-2(1+)、GCDFP-15部分(+)、S-100(+)、Ki-675%~10%(+)、黏液染色(+),根據(jù)病理形態(tài)學結合免疫組化傾向于乳腺分泌型癌。術前診斷:右乳分泌型癌 cT2N0M0?;颊吣[瘤較大,與患者及家屬溝通后患者無保乳意愿,遂于2015年3月6日在全麻下行右乳癌改良根治術,術中可見右乳外下象限一質(zhì)地偏硬腫塊,直徑約3.0 cm,邊界欠清,活動度尚可,與皮膚和胸肌無粘連,右腋窩淋巴結未及腫大。術后常規(guī)病理(圖3A-C):右乳分泌型癌,腫瘤最大徑2.5 cm,腫瘤呈微囊狀、管狀排列,內(nèi)含有伊紅色分泌物,細胞輕度異型,核分裂最高處達1個/10HPF,乳頭下大導管未見癌累及,基底切緣未累及,腋窩淋巴結未見癌轉(zhuǎn)移(0/34);免疫組化:ER (+)約5%~0%,局灶弱(+)、PR(-)、HER-2(-)、Ki-67(+)2%~5%、P53局灶弱(+)、E-Cadherin(+)、CD117(-)、S-100(+) 特染:PAS(+)、PAS消化(+)、AB(-)。術后病理分期為pT2N0M0(II A期),根據(jù)ER/PR/HER-2狀態(tài)評估該患者預后分期為II B期,患者55歲,腫瘤較大,術后仍存在復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險,并結合患者意愿,給予EC方案(表柔比星 130 mg+環(huán)磷酰胺0.7 g)化療4次[1]。化療結束后給予三苯氧胺口服治療。隨訪至2019年3月(共48個月),未見局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

        2 討 論

        乳腺分泌型癌是乳腺浸潤性癌中一種少見亞型,由McDivitt等[2]首次報道,主要發(fā)生于青少年,當時稱之為幼年性癌。隨著成人病例的報道逐漸增多,發(fā)現(xiàn)此腫瘤可發(fā)生于任何年齡,隨后由Tavassoli等[3]正式命名為乳腺分泌型癌?,F(xiàn)在大約三分之二的乳腺分泌型癌病例發(fā)生在成年人中[4],平均年齡為56歲[5],如本例發(fā)病年齡為55歲。分泌型乳腺癌主要發(fā)生在女性,也可見于男性,發(fā)病于后者往往發(fā)病年齡較小,且腫瘤生物學行為更具侵襲性[6]。根據(jù)最近國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Data Base,NCDB)報道,分泌型乳腺癌男女比例為1:31[5,7]。

        乳腺分泌型癌的典型臨床表現(xiàn)為無癥狀、生長緩慢、可活動,邊界尚清的腫塊,質(zhì)地偏硬,常單發(fā),但也有多中心病變的報道[8]。該病好發(fā)于外上象限,但發(fā)生在各個象限及腋下異位的乳腺組織均有報道,筆者收治的該例患者則是發(fā)生于外下象限。青春期前女性及男性患者乳腺組織較少,故好發(fā)于乳頭及乳暈區(qū)[9]。超聲表現(xiàn)類似良性腫塊,通常為單發(fā)、形態(tài)為圓形或橢圓形或不規(guī)則、邊界清晰或呈多葉狀、內(nèi)部回聲低回聲或等回聲(與皮下脂肪組織回聲相比較)的腫塊,常被誤認為纖維腺瘤[10-13]。乳腺分泌型癌鉬靶具有多種非特異性的特征,從邊緣光滑或不規(guī)則的良性離散、分葉狀、孤立腫塊,到邊緣有針狀邊緣的可疑不對稱密度,以及很少有微鈣化[7,11-12]。乳腺分泌型癌MRI表現(xiàn)文獻報道的并不多,楊漢卿等[14]曾報道過1例,其MRI表現(xiàn)在T1WI、T2WI抑脂序列上可見散在云霧狀的稍高信號影。由此可見乳腺分泌型癌在超聲和鉬靶的表現(xiàn)呈多樣性,其MRI因其腫塊內(nèi)富含分泌物,具有特征性表現(xiàn),遺憾的是乳腺MRI并沒有成為臨床常規(guī)檢查,因此本例未行雙乳MRI掃描。本例患者的超聲檢查與文獻報道的大致相仿,但鉬靶表現(xiàn)為邊界較好的中等密度腫塊,未見可疑的微鈣化和毛刺。

        圖1 乳腺彩色超聲(BI-RADS 6類) A:右乳外下象限一直徑約2.7 cm 腫塊,形態(tài)不規(guī)則、邊界清、邊緣呈角狀突起、內(nèi)部回聲欠均、未見明顯鈣化點、腫塊與后間隙分界清晰、團塊后方聲衰不明顯;B:CDFI 示腫塊內(nèi)部棒狀血流信號(RI=0.91)

        圖2 乳腺鉬靶(BI-RADS 6類) A-B:右乳外側(cè)一直徑約2.8 cm 結節(jié)影、邊界部分欠清、中等密度、未見毛刺征和異常鈣化灶。雙腋下淋巴結未見腫大

        由于乳腺分泌型癌的臨床表現(xiàn)和超聲缺乏特異性,且臨床上較少見,遂其診斷主要依賴組織病理檢查。分泌型乳腺癌的組織學特點是腫瘤細胞排列成微囊、管狀、實性片狀結構,以不同比例混合存在,偶有乳頭狀、篩狀結構。腫瘤細胞呈多角形,通常溫和,異型性不明顯,核染色質(zhì)細,有時可見明顯的小核仁,核分裂像不易見,具有豐富粉染或嗜雙色胞質(zhì)。腫瘤細胞內(nèi)及細胞外常見豐富紅染的嗜酸性分泌物,經(jīng)過碘酸希夫染色(periodic acid-schiff,PAS)呈陽性,提示著腫瘤的分泌性特征,本例結果符合上述特征。免疫組化方面,大多數(shù)腫瘤細胞S-100蛋白陽性,ER、PR、HER-2均陰性[15],鑒于S-100蛋白在常見的乳腺浸潤性導管癌和小葉癌中陰性,在其他少見及罕見類型的乳腺癌中亦極少陽性,因此可作為乳腺分泌型癌相對特異的診斷標記物,三陰型乳腺癌提示該腫瘤可能非激素依賴性,但也有激素受體陽性的病例報道[16]。大多數(shù)p53蛋白和Ki-67的低表達提示著該患者較好的預后。需要注意的是,該病需與導管內(nèi)乳頭狀瘤、富脂質(zhì)癌、黏液癌、印戒細胞癌、大汗腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺泡細胞癌等相鑒別。

        最近研究表明,乳腺分泌型癌分子遺傳學具有特征性的改變,染色體t(12,15)的易位,導致出現(xiàn)ETV6-NTRK3融合基因[17-18],多達92%的乳腺分泌型癌中已被證實[19-22],但在其他類型乳腺癌中尚未被發(fā)現(xiàn),具有特異性。位于12號染色體上的ETV6基因,編碼E26轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子,產(chǎn)生ETV蛋白,在正常乳腺上皮細胞中表達。位于15號染色體上的NTRK3基因,編碼位于包膜的酪氨酸激酶受體。當兩個位點結合時,它們的基因融合編碼一個嵌合酪氨酸激酶,該激酶通過激活Ras-Mek1和PI3K-Akt通路,對成纖維細胞和乳腺導管上皮細胞具有強大的轉(zhuǎn)化活性[11,23]。所以有望對NTRK3酪氨酸激酶抑制劑進一步研究,發(fā)明新藥物來治療該疾病。

        分泌型癌的治療尚無統(tǒng)一意見,目前外科手術仍然是乳腺分泌型癌最基本的治療手段。對于兒童和青少年,需綜合考慮乳腺的發(fā)育情況,保證切除腫瘤的前提下盡可能的保留乳芽,同時行腋窩前哨淋巴結活檢,為防止放射性肺纖維化及心肌病,不提倡術后行放療;對于成人,可行單純?nèi)橄偾谐?腋窩前哨淋巴結活檢或乳腺癌改良根治術。當成年患者腫瘤直徑小于2 cm時,可行保乳手術,術后推薦常規(guī)進行放療,能提高患者的總生存期[6]。輔助性化療和放射治療主要用于淋巴結陽性的患者[24-25]。關于輔助化療的有效性,目前尚無可靠的數(shù)據(jù)。化療可能導致潛在的生殖風險,但根據(jù)NCCN指南,即使是ER和PR陰性的乳腺癌(如小管癌、黏液癌)的一些有利的組織學結構也應作為典型乳腺癌進行治療。一些作者推薦在淋巴結陽性患者中使用6個周期的環(huán)磷酰胺。但也有文獻報道已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者無論是單獨還是聯(lián)合應用化療藥物都無法控制腫瘤進展[19,26]。

        對于HER-2陽性的乳腺分泌性癌患者,Diallo等[27]研究顯示HER-2的表達與乳腺分泌型癌的預后無關,同樣性激素受體的表達與預后的關系也不明確,所以即使對于相應受體陽性的患者,也無證據(jù)支持對應治療。但在NCDB的綜述中發(fā)現(xiàn)[5],乳腺分泌型癌激素受體陽性,使用激素治療結果與浸潤性導管癌相似。本例患者年齡55歲,腫瘤大小3.0 cm,且無保乳意愿,經(jīng)與患方充分溝通后,給予右乳癌改良根治術,術后EC方案化療4次,未行放療,因HER-2陰性,無靶向治療指征,ER弱陽性,根據(jù)臨床經(jīng)驗,有內(nèi)分泌治療指征,遂予三苯氧胺口服至今。

        分泌型乳腺癌預后較好,Horowitz 等[6]將5年的致因特異性生存率(CSS)描述為94.4%(95%CI=89.1%~99.7%),10年的致因特異性生存率(CSS)描述為91.4%(95%CI=83.3%~99.5%)。個別乳腺分泌型癌有局部復發(fā),大多數(shù)復發(fā)發(fā)生在首次表現(xiàn)后10~20年之間。轉(zhuǎn)移雖然罕見,但也有少數(shù)腋下淋巴結轉(zhuǎn)移的報道,主要為成人,其轉(zhuǎn)移率小于30%,如有轉(zhuǎn)移一般不超過4枚[28]。若腫瘤是多中心,直徑大于2.0 cm,浸潤性邊界和大于3個淋巴結轉(zhuǎn)移灶,提示預后較差,遠處轉(zhuǎn)移風險增加[29]。本例患者淋巴結未見轉(zhuǎn)移,術后隨訪至2019年3月未見復發(fā)轉(zhuǎn)移,預后良好。

        綜上所述,分泌型乳腺癌較少見,臨床表現(xiàn)和超聲有一定特征性,但缺乏特異性,最終確診依靠組織病理。目前治療尚無統(tǒng)一意見,但仍以手術治療為主,術后病理常PAS染色呈陽性為其特征性表現(xiàn),該病預后良好,但也有局部復發(fā)的可能,術后輔助治療應根據(jù)患者病情選擇個體化方案,建議患者進行至少20年的長期隨訪。

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