錢(qián)帥杰， 谷勁岳， 高錦航， 童 歡

1 四川大學(xué) 華西臨床醫(yī)學(xué)院， 成都 610041； 2 四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化疾病研究室；b.人類(lèi)疾病相關(guān)多肽研究室； c.消化內(nèi)科， 成都 610041

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以胰島素抵抗為基礎(chǔ)病理生理學(xué)改變，與代謝綜合征密切相關(guān)的肝臟疾病，其組織學(xué)特征為肝細(xì)胞脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性及纖維化，可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。根據(jù)組織學(xué)炎癥程度的差異，NAFLD可分為非酒精性脂肪肝/單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[2]。近年來(lái)，伴隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，靜坐生活方式日益普及化，糖尿病及肥胖癥患者不斷增多，NASH患病率已達(dá)到1.9%～2.2%[3]。由于NASH較NAFL更易進(jìn)展至肝硬化及肝癌，NASH應(yīng)引起足夠的重視[4]。

通過(guò)調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)控制體質(zhì)量是NASH的基礎(chǔ)治療。當(dāng)NASH患者減重達(dá)到10%，NASH緩解可能性就可達(dá)90%[5]。但僅10%NASH患者能達(dá)到并保持該目標(biāo)減重值，這一嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)對(duì)有效的NASH治療藥物提出了迫切的臨床需求[6]。國(guó)際上近年來(lái)涌現(xiàn)出多種NASH的治療藥物，本文將選取若干高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)進(jìn)行回顧。

1 抗氧化應(yīng)激藥物

過(guò)量的游離脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行β-氧化時(shí)，可誘發(fā)線(xiàn)粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加重肝臟炎癥?？寡趸瘎┩ㄟ^(guò)清除氧化應(yīng)激過(guò)程中產(chǎn)生的氧自由基，緩解肝臟炎癥。

1.1 維生素E 維生素E是一種目前公認(rèn)對(duì)NASH治療有效的抗氧化劑。在Lavine等[7]對(duì)NASH兒童受試者進(jìn)行的一項(xiàng)為期96周的雙盲雙模擬RCT中，維生素E(n=58，800 IU/d)同安慰劑(n=58)相比，雖然維生素E在降低受試者ALT水平方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)(-48.3 U/L vs -35.2 U/L，P=0.07)，但維生素E能有效降低肝細(xì)胞氣球樣變性評(píng)分(-0.5 vs 0.1，P=0.006)和NAS評(píng)分(-1.8 vs -0.7，P=0.02)，提高NASH緩解率(58% vs 28%，P=0.006)。Sanyal等[8]開(kāi)展的另一項(xiàng)為期96周的三期多中心雙盲RCT也表明，與安慰劑(n=83)相比，維生素E(n=84，800 IU/d)可降低無(wú)糖尿病的NASH受試者的肝小葉內(nèi)炎癥程度(-0.6 vs -0.2，P=0.008)，改善脂肪樣變性(-0.7 vs -0.1，P<0.001)和肝細(xì)胞氣球樣變性(-0.5 vs -0.2，P=0.03)，但不能改善纖維化(-0.3 vs -0.1，P=0.19)。上述兩項(xiàng)研究均未納入患有糖尿病的NASH受試者，而針對(duì)合并2型糖尿病的NASH人群，Bril等[9]開(kāi)展的一項(xiàng)為期18個(gè)月的雙盲RCT發(fā)現(xiàn)，維生素E 800 IU /d治療(n=36)與安慰劑(n=32)相比，前者可改善肝脂肪樣變性(-1.0 vs -0.4，P=0.018)，但不能改善小葉內(nèi)炎癥(-0.4 vs -0.2，P=0.29)、肝細(xì)胞氣球樣變性(-0.5 vs -0.1，P=0.10)及纖維化(-0.6 vs -0.3，P=0.39)；維生素E可使更多受試者達(dá)到NASH改善而無(wú)纖維化惡化，但對(duì)于更具有綜合判定價(jià)值的NAS評(píng)分下降>2分這一項(xiàng)指標(biāo)并未顯示出優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，糖尿病是一項(xiàng)影響NASH對(duì)維生素E治療應(yīng)答反應(yīng)的重要因素。由于高劑量維生素E可增加腦血管事件和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，上述研究所采用的維生素E劑量是否適用于我國(guó)的NASH人群，仍有待進(jìn)一步探討。

1.2 美他多辛 美他多辛在人體內(nèi)代謝產(chǎn)物為谷胱甘肽，可抑制脂肪細(xì)胞分化，減少肝臟脂質(zhì)沉積和拮抗纖維化。在Shenoy等[10]開(kāi)展的一項(xiàng)為期16周的多中心雙盲RCT中，美他多辛(n=75，1000 mg/d)與安慰劑(n=59)相比，并未明顯改善壞死性炎癥、纖維化、ALT及AST，僅脂肪變性有所好轉(zhuǎn)(73.9% vs 25.0%，P<0.001)。需要注意的是，26.1%初始納入受試者拒絕該研究的干預(yù)措施；而在進(jìn)行有效分析受試者中，18.3%受試者未接受第2次肝活檢。因此，該研究的結(jié)論未必能完全反映真實(shí)結(jié)果，有待更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估美他多辛治療NASH的療效。

2 胰島素增敏劑

由于胰島素抵抗是NASH發(fā)病機(jī)制中的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，因此通過(guò)胰島素增敏劑改善胰島素敏感性，在理論層面上能干預(yù)NASH的進(jìn)展。

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍可通過(guò)減少肝葡萄糖的合成，增加胰島素敏感性。一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍治療NASH的 Meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍既無(wú)助于NASH肝組織學(xué)改善，也不能降低轉(zhuǎn)氨酶水平[11]。但在該Meta分析后，由Lavine等[7]對(duì)NASH兒童患者開(kāi)展的一項(xiàng)為期96周的雙盲雙模擬RCT，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍(n=57，1000 mg/d)與安慰劑(n=58)相比，雖不能有效改善肝臟脂肪變性(-0.6 vs -0.4，P=0.60)、NAS(-1.1 vs -0.7，P=0.25)、纖維化(-0.4 vs -0.2，P=0.60)、ALT水平(-41.7 vs 35.2 U/L，P=0.40)和NASH緩解率(41% vs 28%，P=0.23)，但能減少肝細(xì)胞氣球樣變性(-0.3 vs 0.1，P=0.04)。盡管二甲雙胍治療NASH的作用遭到否定，但仍有研究[12]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK通路和抑制PIK3/AKT/mTOR通路，降低NASH的癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)二甲雙胍預(yù)防NASH遠(yuǎn)期癌變?nèi)灾档醚芯俊?/p>

2.2 吡格列酮 以吡格列酮為代表的噻唑烷二酮類(lèi)藥物，通過(guò)激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARγ)，促使脂肪細(xì)胞、腸細(xì)胞和肌細(xì)胞表達(dá)核轉(zhuǎn)錄受體，調(diào)節(jié)糖脂代謝，提高胰島素敏感性。Sanyal等[8]開(kāi)展的一項(xiàng)為期96周三期多中心雙盲RCT表明，與安慰劑(n=83)相比，吡格列酮(n=80，30 mg/d)可降低無(wú)糖尿病的NASH受試者的肝小葉內(nèi)炎癥程度(-0.7 vs -0.2，P<0.001)，改善脂肪樣變性(-0.8 vs -0.1，P<0.001)和肝細(xì)胞氣球樣變性(-0.4 vs -0.2，P=0.01)，但不能改善纖維化 (-0.4 vs -0.1，P=0.10)。Belfort等[13]、Aithal等[14]和Ratziu等[15]開(kāi)展的多個(gè)臨床研究證實(shí)噻唑烷二酮類(lèi)藥物可緩解NASH患者的肝臟脂肪變性、肝小葉炎癥及纖維化，支持噻唑烷二酮類(lèi)藥物用于NASH的治療。但是，由于此類(lèi)藥物存在增加心血管事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)，使用時(shí)仍需持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2.3 利拉魯肽 利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽類(lèi)似物，可結(jié)合并激活GLP-1受體，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞葡萄糖濃度依賴(lài)性地分泌胰島素；輕微延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，減輕饑餓感和能量攝入，降低體質(zhì)量和體脂量。Armstrong等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)為期48周多中心雙盲RCT證實(shí)，利拉魯肽(n=26，由初始劑量0.6 mg/d逐漸加量至1.8 mg/d)較安慰劑(n=26)并未改善肝細(xì)胞氣球樣變性、小葉內(nèi)炎癥和NAFLD活動(dòng)度，但脂肪變性好轉(zhuǎn)例數(shù)多于安慰劑組(19 vs 10，P=0.009)，纖維化惡化例數(shù)亦少于安慰劑組(2 vs 8，P=0.04)。利拉魯肽主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，但絕大多數(shù)并不嚴(yán)重(1～2級(jí))。雖然利拉魯肽可使NASH患者肝組織學(xué)在某些方面獲得好轉(zhuǎn)，且安全性和耐受性良好，但仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

3 PPARα/δ激動(dòng)劑

PPAR是一種與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)及代謝平衡相關(guān)的核受體，其亞型PPARα和δ被激活后可增強(qiáng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化，抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性。elafibranor是一種PPARα /δ受體激動(dòng)劑，Ratziu等[17]通過(guò)一項(xiàng)國(guó)際多中心RCT對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)肝硬化的NASH受試者被分為3組(elafibranor 80 mg/d，n=93；elafibranor 120 mg/d，n=91；安慰劑組，n=92)，經(jīng)52周干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，elafibranor(120 mg/d)能使更多NASH病例達(dá)到緩解(elafibranor 120mg/d vs 安慰劑： 19% vs 12%，P=0.045)；同時(shí)，接受elafibranor 120 mg/d治療后NASH緩解者，較之接受治療但NASH無(wú)緩解者，纖維化評(píng)分明顯改善(-0.65 vs -0.10，P<0.001)。此外，elafibranor (120 mg/d)可有效降低轉(zhuǎn)氨酶、血脂、血糖及炎癥因子水平。該研究中未發(fā)生體質(zhì)量增加及心血管不良事件，但出現(xiàn)輕微的可逆轉(zhuǎn)性的肌酐增加，這提示臨床醫(yī)生使用此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者腎功能的變化。

4 法尼酯X受體激動(dòng)劑(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)

FXR是在肝臟、小腸、腎臟及腎上腺表達(dá)的核受體，參與膽固醇合成和膽汁酸代謝。FXR激活可抑制炎癥反應(yīng)及纖維化形成。奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)是一種強(qiáng)效的FXR激動(dòng)劑，在與FXR結(jié)合后，可改善胰島素敏感性，減少肝臟糖異生和降低循環(huán)中甘油三酯水平。Neuschwander-Tetri等[18]開(kāi)展的一項(xiàng)為期72周的多中心雙盲平行RCT，發(fā)現(xiàn)OCA(n=141，25 mg/d)較之安慰劑(n=142)，可明顯改善NASH受試者多項(xiàng)肝組織學(xué)特征(肝細(xì)胞氣球樣變性： -0.5 vs -0.2，P=0.03；脂肪變性：-0.8 vs -0.4，P=0.000 4；小葉內(nèi)炎癥：-0.5 vs -0.2，P=0.000 6；纖維化：-0.2 vs 0.1，P=0.01)。OCA組達(dá)到研究終點(diǎn)時(shí)(NAS下降超過(guò)2分且無(wú)肝纖維化惡化)受試者例數(shù)明顯多于安慰劑組(50 vs 23，P=0.000 2)。在該研究中，多達(dá)23%的服用25 mg/d OCA的受試者出現(xiàn)瘙癢，這與采用的OCA治療劑量(25 mg/d)明顯高于其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的劑量(5～10 mg/d)有關(guān)。因此，OCA治療NASH在確保療效的前提下，進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化劑量調(diào)整以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的問(wèn)題。

cilofexor是一種小分子非甾體類(lèi)的強(qiáng)效FXR激動(dòng)劑，可激活腸道FXR，釋放成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(fibroblast growth factor 19, FGF19)，改善胰島素抵抗。cilofexor不經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)途徑，減少了因全身FXR途徑激活所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生(如瘙癢、血脂異常、肝毒性)。Patel等[19]在非肝硬化的NASH人群中開(kāi)展的一項(xiàng)為期24周的2期多中心雙盲RCT發(fā)現(xiàn)，與安慰劑(n=28)相比，cilofexor(n=56，100 mg/d)可明顯減少肝臟脂肪含量[磁共振質(zhì)子密度脂肪含量測(cè)定(magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction,MRI-PDFF)變化率：-22.7% vs 1.9%，P=0.003]；但cilofexor(n=56，30 mg/d)卻不能明顯減少肝臟脂肪含量(MRI-PDFF變化率：-1.8% vs 1.9%，P=0.17)。上述兩種治療方案，均可降低血清GGT、C4、初級(jí)膽汁酸水平，但對(duì)ALT、AST、增強(qiáng)肝纖維化及肝臟硬度則無(wú)明顯改善作用。由于這項(xiàng)研究并未進(jìn)行肝臟病理檢查，而使用無(wú)創(chuàng)化指標(biāo)評(píng)估肝臟病變，因此對(duì)所得結(jié)論仍需持審視的態(tài)度。

5 甲狀腺激素受體激動(dòng)劑

甲狀腺激素參與肝臟非酯化脂肪酸攝取和從頭合成，以及三酰甘油的組裝。通過(guò)使用甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝，成為NASH治療的一種新思路。resmetirom作為一種口服的甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，Harrison等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)為期36周的多中心雙盲RCT觀察，該研究將纖維化1～3期，NAS超過(guò)4分的NASH受試者分別給予resmetirom(80 mg/d，4周后根據(jù)血藥濃度-時(shí)間AUC調(diào)整劑量，n=79)和安慰劑(n=41)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)resmetirom可改善肝臟脂肪樣變性(resmetirom 12周vs安慰劑: -32.9% vs -10.4%，P<0.000 1；resmetirom 36周vs安慰劑：-37.3% vs -8.5%，P<0.000 1)，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平(resmetirom 36周vs安慰劑 ALT：-15.4 U/L vs 11 U/L，P=0.001 9；AST：-7.4 U/L vs 3.6 U/L，P=0.001 6；GGT：-9.1 IU/L vs 49.4 IU/L，P=0.002)。resmetirom對(duì)血清3型前膠原N端肽、角蛋白18以及脂聯(lián)素等指標(biāo)也有改善作用。由于resmetirom對(duì)甲狀腺激素受體β的選擇性高于甲狀腺激素受體α，可減少甲狀腺激素受體α激動(dòng)引起心臟和骨骼的效應(yīng)，其主要的不良反應(yīng)為腹瀉和嘔吐，但大多數(shù)為輕到中度。

6 ASK1抑制劑

肝細(xì)胞在氧化應(yīng)激時(shí)，p38絲裂原活化激酶和氨基末端激酶發(fā)生磷酸化，從而上調(diào)炎癥、凋亡和纖維化。serlonsirtib是一種選擇性ASK1抑制劑，通過(guò)抑制ASK1通路，減輕肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥及胰島素抵抗。Loomba等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)24周的多中心、2期RCT，將72例2、3期纖維化NASH受試者分3組：selonsertib 18 mg/d±simtuzumab組(n=32)、selonsertib 6 mg/d±simtuzumab組(n=30)和simtuzumab組(n=10)。經(jīng)24周的治療后，接受selonsertib 18 mg/d(43%)和selonsertib 6 mg/d(30%)治療的受試者纖維化緩解率均高于單純simtuzumab受試者(20%，P<0.05)，且接受selonsertib受試者的血清轉(zhuǎn)氨酶及炎癥因子均低于單純simtuzumab受試者。這項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)selonsertib可使31.2%患者出現(xiàn)血淋巴細(xì)胞明顯減少。

隨后，Harrison等[22]在3、4期纖維化受試者中，分別開(kāi)展了兩項(xiàng)3期多中心雙盲RCT(STELLAR-3和STELLAR-4)。經(jīng)過(guò)48周的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在3期纖維化(n=643)還是4期纖維化(n=705)的NASH受試者中，與各自的安慰劑(n=159、172)相比，selonsertib 6 mg/d和18 mg/d均未使更多的受試者到達(dá)主要效應(yīng)終點(diǎn)(纖維化分級(jí)降低>1級(jí)而NASH無(wú)惡化，selonsertib 6 mg/d vs 18 mg/d vs 安慰劑 ，STELLAR-3: 10% vs 12% vs 13%；STELLAR-4: 14% vs 13% vs 13%)，肝生化指標(biāo)、無(wú)創(chuàng)纖維標(biāo)志物及肝硬化進(jìn)展也無(wú)明顯改善，因此研究者提前終止了預(yù)期240周的研究，selonsertib抗NASH纖維化基本受到否定。

7 全caspase抑制劑

caspase是一類(lèi)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶，通過(guò)活化IL-1β、IL-18和IL-33等促炎因子，調(diào)控凋亡和炎癥。Shiffman等[23]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心雙盲RCT對(duì)全caspase抑制劑emicansan治療NASH進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)emricasan(50 mg/d,28 d)治療的19例NASH受試者在治療第7日，ALT、cCK18、fICK18及caspase3/7較服用安慰劑受試者(19例)明顯下降。emricasan治療28 d后，ALT和fICK18水平依然低于安慰劑。但這項(xiàng)研究并未對(duì)受試者進(jìn)行肝臟病理檢查。

隨后，Harrison等[24]開(kāi)展了一項(xiàng)為期72周的RCT，納入320例纖維化分級(jí)1～3級(jí)的NASH受試者，分別予emricasan (n=108，10 mg/d)、emercasan (n=106，100 mg/d)和安慰劑(n=106)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)emricasan并未改善NASH肝纖維化程度(11.2% vs 12.3% vs 19.0%，P>0.05)，對(duì)NASH炎癥程度改善亦不明顯(3.7% vs 6.6% vs 10.5%，P>0.05)。emricasan抑制caspase可短期降低ALT，但同時(shí)可能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生其他形式的死亡，引發(fā)更大范圍的纖維化和肝細(xì)胞氣球樣變性。因此，emricasan不適用于NASH治療。

8 化學(xué)趨化因子受體2和5(CCR2/CCR5)的拮抗劑

Cenicriviroc(CVC)是一種作用于CCR2/CCR5的拮抗劑，通過(guò)阻止召集Ly-6C高表達(dá)單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞，進(jìn)而下調(diào)TGFβ通路，抑制肝星狀細(xì)胞活化，改善纖維化。Friedman等[25]開(kāi)展的2b期RCT中，將受試者分為CVC組(n=145，150 mg/d)和安慰劑組(n=144)，發(fā)現(xiàn)CVC可降低肝纖維化水平(20% vs 10%，P=0.02)，但是NAS(16% vs 19%，P=0.52)及肝臟脂肪化變性(8% vs 6%，P=0.49)無(wú)明顯改善。由于CVC作用的靶細(xì)胞是肝星狀細(xì)胞，但肝星狀細(xì)胞與纖維化密切相關(guān)，而與肝細(xì)胞炎癥關(guān)系相對(duì)不密切，這可能是CVC改善NASH的肝纖維化程度，卻對(duì)炎癥緩解不明顯的原因。因此，CVC更適用于拮抗NASH纖維化，而不適用于改善脂肪變性和炎癥。

9 賴(lài)氨酸氧化酶-2(lysl oxidase-like-2，LOXL2)單克隆抗體

LOXL2-2可催化膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，推動(dòng)纖維化進(jìn)程。simtuzumab是一種人工合成的抗LOXL2的單克隆抗體。在一項(xiàng)2b期雙盲RCT中，Harrison等[26]將219例存在橋接纖維化的NASH受試者分別給予simtuzumab (n=71，75 mg/周)、simtuzumab(n=74，125 mg/周)和安慰劑(n=74)干預(yù)，比較肝臟膠原含量。另外，納入合并肝硬化的NASH受試者分別給予simtuzumab(n=86，700 mg/周)、simtuzumab(n=86，200 mg/周)和安慰劑(n=86)，比較肝靜脈壓力梯度。經(jīng)過(guò)為期96周的治療后發(fā)現(xiàn)，是否使用simtuzumab，并不影響肝臟膠原含量(兩組間差值：simtuzumab 75 mg/周 vs 安慰劑 -0.2%，P=0.77；simtuzumab 125 mg/周 vs 安慰劑 -0.4%，P=0.52)和肝靜脈壓力梯度(兩組間差值：simtuzumab 200 mg/周 vs 安慰劑 0.1 mm Hg，P=0.84；simtuzumab 700 mg/周 vs 安慰劑 0.1 mm Hg，P=0.88)。由于simtuzumab并不能改善NASH橋接纖維化，亦不能減緩肝硬化進(jìn)展，因此研究者提前終止原計(jì)劃的240周試驗(yàn)。目前不主張使用simtuzumab治療NASH。

10 FGF類(lèi)似物

FGF19是一種胃腸道內(nèi)分泌激素，通過(guò)影響膽固醇7α-羥化酶活性調(diào)控膽汁酸代謝。NASH患者循環(huán)中膽汁酸水平升高而FGF19下降，因此外源性補(bǔ)充FGF19可能有助于NASH的治療。aldafermin是一種FGF19類(lèi)似物，Harrison等[27]開(kāi)展的一項(xiàng)為期12周的多中心雙盲RCT發(fā)現(xiàn)，干預(yù)12周后，接受aldafermin(n=19，3 mg/d) 治療的受試者，在NAS評(píng)分和纖維化分級(jí)改善方面均優(yōu)于接受aldafermin (n=24，1 mg/d)治療的受試者(NAS： -2.2 vs -1.9，P<0.0001； 纖維化： -0.1 vs -0.5，P=0.035)。兩種aldafermin治療方案都能明顯降低肝臟脂肪含量(11.2% vs 11%)、ALT(-52.9 U/L vs -63.8 U/L)及AST(-37.3 U/L vs -42.5 U/L)水平。但該研究未設(shè)置安慰劑對(duì)照，研究結(jié)果不能排除安慰劑效應(yīng)；同時(shí)，12周的研究周期相對(duì)于NASH這種慢性疾病而言仍顯短暫。因此，aldafermin治療NASH仍需要有安慰劑對(duì)照并且具有更長(zhǎng)研究周期的RCT進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

FGF21是一種主要在肝和脂肪組織表達(dá)的激素，通過(guò)β-Klotho-FGFR1c復(fù)合物調(diào)節(jié)肝脂肪代謝，改善胰島素抵抗；還可增加脂聯(lián)素水平，發(fā)揮抗脂肪變性、抗炎以及抗纖維化作用。Sanyal等[28]對(duì)FGF21類(lèi)似物——pegbelfermin開(kāi)展的一項(xiàng)為期16周的多中心雙盲RCT表明，在BMI>25 kg/m2的NASH患者中，pegbelfermin 10 mg/d和pegbelfermin 20 mg/周均可降低肝臟脂肪含量(pegbelfermin 10 mg/d vs 安慰劑：-6.8% vs -1.3%，P=0.0004；pegbelfermin 20 mg/周 vs 安慰劑：-5.2% vs -1.3%，P=0.008)，增加脂聯(lián)素濃度(15.3% vs -3.5%，P=0.0030；15.7% vs -3.5%，P=0.003 2)，降低多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清轉(zhuǎn)氨酶水平。該藥主要的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉和肛門(mén)排氣，患者耐受性好。但需要注意的是，該研究并未在干預(yù)結(jié)束前進(jìn)行肝臟病理檢查，因此無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估肝臟病變；同時(shí)該研究未納入“瘦人”NASH人群，而在我國(guó)“瘦人”脂肪肝的比例明顯高于歐美國(guó)家，因此目前尚不能確定該藥適用于我國(guó)NASH人群的治療。

11 乙酰輔酶羥化酶(acetyl-coenzyme carboxylase, ACC)抑制劑

ACC是催化脂肪從頭合成的限速酶。理論上，通過(guò)抑制ACC活性，可降低脂肪從頭合成，增加線(xiàn)粒體β氧化，達(dá)到治療NASH的目的。

GS-0976是一種小分子的肝靶向ACC抑制劑，Loomba等[29]對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)為期12周的2期雙盲RCT，將126例存在1～3期纖維化的NASH受試者分3組：GS-0976(n=49，20 mg/d)、GS-0976(n=51，5 mg/d)和安慰劑(n=26)。通過(guò)MRI-PDFF檢測(cè)肝臟脂肪百分比變化發(fā)現(xiàn)，20 mg/d GS-0976可改善肝臟脂肪含量(GS-0976 20 mg/d vs 安慰劑：-29% vs -8%，P=0.002)，而GS-0976 5 mg/d改善肝臟脂肪含量的作用較弱(GS-0976 5 mg/d vs 安慰劑：-13% vs -8%，P=0.14)。但是通過(guò)受控衰減參數(shù)檢測(cè)肝臟脂肪百分比變化并未發(fā)現(xiàn)GS-0976優(yōu)于安慰劑。此外，GS-0976可降低肝臟硬度測(cè)值，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對(duì)肝生化指標(biāo)和纖維化指標(biāo)改善亦不理想。由于GS-0976可使6%～14%受試者出現(xiàn)血糖異常，以及14%～18%受試者出現(xiàn)甘油三酯升高。因此GS-0976在NASH中的應(yīng)用前景不容樂(lè)觀。

12 總結(jié)

在本文完成之際，恰逢國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)建議將沿用多年的NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病，并提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[30]，脂肪性肝病領(lǐng)域正發(fā)生著日新月異的變化。而從本綜述所回顧的眾多臨床研究中可見(jiàn)，近年來(lái)針對(duì)NASH治療的各種新藥不斷涌現(xiàn)，已成為肝病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。面對(duì)這眾多的藥物信息，需要臨床醫(yī)務(wù)工作者密切關(guān)注，不斷更新知識(shí)，同時(shí)由于這些臨床研究數(shù)據(jù)大多源于歐美人群，能否直接照搬用于中國(guó)患者人群須十分謹(jǐn)慎。整合各方面信息，權(quán)衡藥物利弊，并結(jié)合中國(guó)患者的實(shí)際情況，摸索出適合中國(guó)人群的NASH藥物治療方案應(yīng)是更合理的策略。

作者貢獻(xiàn)聲明：錢(qián)帥杰、谷勁岳負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，收集數(shù)據(jù)和撰寫(xiě)論文；高錦航負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)論文撰寫(xiě)；童歡負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，查閱文獻(xiàn)，參與和指導(dǎo)論文撰寫(xiě)及定稿。