王玉敏，柳亞敏，邵華

(1. 東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學附屬中大醫(yī)院 藥學部, 江蘇 南京 210009)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是具有部分心肺替代功能的體外循環(huán)技術(shù)，用于傳統(tǒng)治療失敗的嚴重呼吸衰竭、心臟衰竭或心臟移植患者的輔助治療[1]。世界衛(wèi)生組織臨時指南建議，為符合條件的與2019年新型冠狀病毒(COVID-19)相關的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者提供ECMO治療[2]。ECMO患者常常使用廣譜抗生素，加之自身重大疾病和侵入性導管的使用，其免疫系統(tǒng)易受到損害，增加了真菌感染和定植的風險[3]。有關報道稱，高達15%的血流感染是真菌來源[4]，其中念珠菌和曲霉菌是最常見的分離真菌。本文作者通過調(diào)研近年來國內(nèi)外有關文獻報道，從ECMO對抗真菌藥物藥代動力學(PK)的影響以及ECMO患者真菌感染的診斷和治療等方面進行綜述，為ECMO患者的抗真菌感染治療提供參考。

1 ECMO對抗真菌藥物PK的影響

ECMO影響抗真菌藥物PK的主要機制為ECMO環(huán)路對藥物的吸附作用、增加藥物表觀分布容積以及減少藥物消除等[5]。親脂性藥物和高蛋白結(jié)合率的藥物(伏立康唑、芬太尼)在環(huán)路中吸附作用顯著，親水性藥物(β-內(nèi)酰胺抗生素、糖肽)則主要受到ECMO期間發(fā)生的血液稀釋和其他病理生理學改變的影響。治療過程中ECMO患者的抗真菌藥物治療劑量需要基于標準給藥劑量和個體化PK數(shù)據(jù)[6- 11]進行調(diào)整(表1)。

表1 ECMO對抗真菌藥物PK的影響及藥物劑量調(diào)整

藥物的理化性質(zhì)、環(huán)路裝置以及重大疾病等均會改變ECMO患者使用藥物的PK，但其改變程度難以量化。隨著全球?qū)τ贓CMO資源需求的增加[12]，需要更多的體外環(huán)路模型、ECMO動物模型和臨床群體PK等系統(tǒng)性研究來優(yōu)化藥物治療[13]。以后的研究重點應關注抗真菌藥物的選擇，制定最合適的給藥方案，以及開發(fā)對PK影響最小的ECMO環(huán)路等方面。

2 ECMO患者抗真菌感染的困難及爭議

2.1 真菌感染的“診斷難”

特異性臨床體征和實驗室檢測方法的缺乏，均使得對真菌感染的診斷十分困難。真菌感染常常表現(xiàn)為典型的臨床感染體征，如發(fā)熱或白細胞計數(shù)升高等，均是非特異性的，其診斷仍然依賴于培養(yǎng)技術(shù)[14]，且獲得陽性結(jié)果往往需要耗費很長時間。歐洲癌癥研究與治療組織和腫瘤學研究組(EORTC/MSG)提出適用于危重患者的修訂標準，Aubron 等[15]使用此標準回顧性診斷曲霉菌感染或定植，強調(diào)了在接受ECMO的危重患者中確診曲霉病的困難。此外，難以獲取和保存活體組織標本也是真菌感染診斷困難的另一重要原因。有研究報道1例心臟移植繼發(fā)真菌感染的ECMO患者[16]，其計算機斷層掃描的結(jié)果顯示播散性曲霉病伴有肺部和腦部病變。但由于該患者全身抗凝的情況所限，當時并未能對病變的活體組織進一步檢查鑒定。

然而，ECMO患者感染的早期診斷與改善治療結(jié)果密切相關，準確快速的早期診斷具有重要意義[17]。因此亟待開發(fā)快速、有效的微生物檢測方法，以期盡早對致病微生物的類型及其藥物敏感性作出正確的判斷。

2.2 真菌感染的“治療難”

相較于常見的念珠菌和曲霉菌感染，其他的真菌感染(如接合菌、絲孢菌屬感染)在ECMO患者中雖然少見，但是常因耐藥等原因造成治療困難，甚至危及患者生命，這對抗真菌感染治療和新藥物的研發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。

Sander 等[18]報道了1例ARDS的ECMO成人患者，兩性霉素B和氟胞嘧啶抗真菌治療無效，患者死于敗血癥和多器官衰竭。尸檢發(fā)現(xiàn)患者的肝臟含有真菌，腹水培養(yǎng)有尖孢鐮刀菌。

絲孢菌屬對大多數(shù)抗真菌藥物高度耐藥，其感染常發(fā)生于免疫功能低下的患者。然而，Al-jehani等[19]報道了1例免疫功能正常的患者，ECMO支持治療后繼發(fā)腦膿腫。使用卡泊芬凈進行經(jīng)驗性治療，隨后因診斷為絲孢菌屬感染改用伏立康唑。盡管行減壓顱骨切除術(shù)以緩解患者顱內(nèi)壓，并且抗真菌治療及時，但在這種侵襲性感染中患者依舊無法存活。

侵襲性曲霉病(IA)是實體器官移植后期的嚴重并發(fā)癥之一，據(jù)Eschertzhuber等[20]報道，1例心臟移植的女性患者使用ECMO和右心室輔助裝置(RVAD)后感染曲霉菌，卡泊芬凈抗真菌治療無效(分離的曲霉菌株表現(xiàn)出對卡泊芬凈的體外抗性)，患者情況惡化，改用伏立康唑并加用兩性霉素B脂質(zhì)體，但最終患者因嚴重感染性休克和多器官功能衰竭死亡。

2.3 抗真菌藥物預防性用藥的爭議

Kao等[21]研究抗菌藥物預防和感染監(jiān)測，根據(jù)其調(diào)查的多機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，大部分的體外生命支持組織(ELSO)(74%，97/132)使用抗生素預防感染，只有少數(shù)中心(2%，2/132)系統(tǒng)地使用抗真菌藥物預防感染，且通常僅針對有真菌感染經(jīng)典危險因素的ECMO人群。相關文獻報道，ECMO過程中的感染會增加死亡率，預防性抗真菌藥物對患者來說可能是有益的[22]。但是目前ELSO并不推薦抗真菌藥物預防性治療的做法，也尚未在ECMO患者中專門提出其他預防措施[23]，是否應該使用以及如何使用預防性抗真菌藥物有待進一步研究。

2.3.1 氟康唑 Gardner等[22]將接受氟康唑預防定義為“沒有確定預先存在的真菌感染并且在ECMO支持的前24 h內(nèi)開始靜脈氟康唑治療”，篩選了261例ECMO支持的兒科心臟病患者作為研究對象。該研究表明，真菌感染可能增加需要ECMO支持的心臟病患者的住院死亡率，常規(guī)氟康唑預防與患者的真菌感染率較低相關。在ECMO患者侵襲性念珠菌病的相關研究中，根據(jù)成人暴露劑量，建議ECMO兒童[8]氟康唑的預防劑量為：負荷劑量12 mg·kg-1，維持劑量6 mg·kg-1。ECMO嬰兒[9]與非ECMO嬰兒相比具有更高的分布容積和相似的清除率，建議25 mg·kg-1的氟康唑劑量用以預防念珠菌感染。

2.3.2 卡泊芬凈 Tissot 等[24]對侵襲性真菌感染(IFI)高危人群進行卡泊芬凈預防性治療，并對與IFI相關的危險因素進行回歸分析。研究發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物預防性治療與90 d IFI發(fā)生率和30 d死亡率的降低相關，加之對于心臟移植患者而言，ECMO是IFI的重要危險因素之一，因此認為可能需要在移植患者使用ECMO后立即進行抗真菌藥物預防性治療。

2.3.3 米卡芬凈 米卡芬凈分布容積較大，Autmizguine 等[11]為表征米卡芬凈PK和ECMO嬰兒的安全性，將治療目標定義為“Ⅲ期臨床試驗中與有效性相關的成人暴露”，并將預防目標定義為治療目標的一半，建議分別給予5和2.5 mg·kg-1·d-1米卡芬凈用于侵襲性念珠菌病的治療和預防。

3 展 望

3.1 生物標志物在真菌感染輔助診斷中的應用

降鈣素原(PCT)濃度反映感染的嚴重程度，可用于指導在抗感染治療時抗生素的種類選擇和持續(xù)治療時間等[25]。Pieri等[26]用PCT和傳統(tǒng)生物標志物C-反應蛋白(CRP)聯(lián)合檢測微生物，檢測靈敏度為87.2%，特異度為25.9%，有助于輔助診斷V-A ECMO患者的感染。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)、可溶性單核巨噬細胞血紅蛋白清道夫受體(sCD163)等幾種生物標志物的表達對兔白色念珠菌肺炎[27]的早期診斷和預后評估有一定價值。半乳甘露聚糖作為臨床標志物可以輔助診斷曲霉病[28]。此外，1，3-β-D-葡聚糖作為特異性生物標志物也在IFI的診斷中發(fā)揮作用[29]。

3.2 新型微生物鑒定方法

Perez 等[30]將電離質(zhì)譜法檢測與抗菌藥物管理相整合，改善了常規(guī)實驗室檢測方法的可選性，并使患者住院時間縮短，住院費用降低。Kuehn 等[31]用聚合酶鏈式反應(PCR)檢測20例ECMO患者的氧合器(MOs)的潛在微生物定植，MOs的檢測結(jié)果為革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌分別占71%、22%和7%，初步驗證PCR是檢測MOs微生物定植的有效方法。Laffler 等[32]通過PCR擴增結(jié)合電噴霧電離質(zhì)譜(PCR-ESI-MS)直接分析血液樣本，可快速檢測細菌和酵母菌等，并且與血培養(yǎng)的檢測結(jié)果有78.6%的一致性。當與血培養(yǎng)結(jié)合使用時，PCR-ESI-MS通過縮短測試周轉(zhuǎn)時間和提高檢測產(chǎn)量，從而更好地用于對敗血癥的診斷。

3.3 三唑類新型抗真菌藥

3.3.1 泊沙康唑 泊沙康唑[33]具有抗念珠菌屬、曲霉屬、新型隱球菌、接合菌和其他真菌病原體的廣譜活性，常用于侵襲性曲霉病的二線治療。多項研究表明，與氟康唑等其他抗真菌藥物相比，泊沙康唑可以顯著降低IFI(尤其是侵襲性曲霉病)的發(fā)生率[34]。Pate等[35]報道了1例肝移植術(shù)后的男性ECMO患者，根據(jù)成像及支氣管鏡灌洗結(jié)果診斷為布朗氏帚霉菌感染，使用泊沙康唑和特比萘芬抗真菌治療后康復，證明了其根除感染的有效作用。接合菌侵襲血管，易在腔內(nèi)形成血栓并引起局部組織壞死。Charles 等[36]報道了1例因結(jié)核性壓塞引流導致心肌衰竭而接受V-A ECMO的女性患者，聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體和泊沙康唑進行抗真菌治療，密切監(jiān)測藥物濃度，在長達15個月的治療后取得了較好療效。

3.3.2 艾沙康唑 艾沙康唑的抗真菌譜包括假絲酵母屬、非白色念珠菌、曲霉菌屬和毛霉屬。有關的群體PK研究[37- 38]表明，輕、中和重度腎損害不影響艾沙康唑的PK，而輕度和中度肝功能損害患者的藥物谷濃度顯著增加。尚未查閱到ECMO對艾沙康唑PK影響的相關文獻報道。

3.3.3 拉夫康唑 拉夫康唑也是三唑類的新型抗真菌藥物，通常認為是殺真菌劑，結(jié)構(gòu)上更類似于氟康唑和伏立康唑，目前尚未被FDA批準使用[39]。

4 小 結(jié)

真菌感染是危重患者ECMO治療期間的并發(fā)癥之一，但是關于ECMO期間抗真菌藥物PK、預防及治療的研究很少，且通常是個案報道，無法為該患者群提供可靠的給藥方案依據(jù)，整體呈現(xiàn)“診斷難、治療難”的特點。

近年來，生物標志物的應用和臨床實驗室檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，為真菌感染的診斷提供了有效輔助手段，但仍需開發(fā)更為快速有效的方法，以期在早期診斷中發(fā)揮重要作用。此外，為緩解真菌耐藥性的壓力，抗真菌藥物也在加速研發(fā)，藥物種類和安全性的增加擴大了臨床抗真菌感染治療的選擇范圍，但是由于ECMO對藥物PK的改變難以量化、預防及治療的實踐經(jīng)驗不夠充分等現(xiàn)狀，ECMO抗真菌感染的進一步研究任重而道遠。只有不斷研究探索，制定和優(yōu)化抗真菌藥物給藥方案，才能使更多ECMO患者受益。