葛軍勇，季興華，冼群澤，霍建忠

(山西白求恩醫(yī)院骨科，太原 030032)

對(duì)于累及多個(gè)節(jié)段、復(fù)雜的脊柱手術(shù)，手術(shù)本身具有侵入性及較高的復(fù)雜性，加上脊柱椎體的松質(zhì)骨血供豐富和椎旁靜脈叢受損后不能自行收縮止血[1,2]等因素，增加了術(shù)中、術(shù)后出血的發(fā)生。術(shù)中出血輕者導(dǎo)致手術(shù)視野不清而延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，重者出現(xiàn)低血壓、器官低灌注從而影響預(yù)后；而術(shù)后出血可能引發(fā)硬膜外血腫所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、彌散性血管內(nèi)凝血和重度貧血，從而延遲術(shù)后病情恢復(fù)，增加醫(yī)療成本[3]。對(duì)于圍手術(shù)期的失血，傳統(tǒng)的血液管理方式并不能減少血液丟失，且對(duì)于出血量大的患者，大量輸血、靜脈補(bǔ)液會(huì)引起低體溫、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、枸櫞酸中毒、凝血功能改變等并發(fā)癥[4]。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)在減少術(shù)中、術(shù)后出血的同時(shí)，能避免大量輸血、補(bǔ)液及其引起的相關(guān)并發(fā)癥。筆者檢索了PubMed、Medline、EMBASE及CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄近3年有關(guān)TXA在臨床應(yīng)用中的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)歸納出TXA在脊柱外科手術(shù)中給藥方式、劑量、時(shí)機(jī)等相關(guān)內(nèi)容，以期為臨床實(shí)踐提供理論參考。

1 TXA藥理機(jī)制

TXA是一種合成的抗纖維蛋白溶解氨基酸衍生物，可在賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)與纖溶酶原和纖溶酶結(jié)合形成可逆復(fù)合物，阻抑纖溶酶、纖溶酶原和纖維蛋白的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用，降低纖溶系統(tǒng)活性，從而達(dá)到局部止血的作用。TXA因不通過(guò)激活凝血相關(guān)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)減少出血，用后不會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[5，6]。另外，TXA還可通過(guò)抑制補(bǔ)體C3的激活、炎癥因子的釋放、單核細(xì)胞的活化、炎性細(xì)胞的移行及纖維蛋白降解產(chǎn)物的分解，減輕手術(shù)局部的炎癥與水腫，從而緩解術(shù)后疼痛[7]。

經(jīng)綜合分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TXA靜脈給藥后30 min可達(dá)到血漿峰值濃度，消除半衰期約120 min。TXA靜脈給藥劑量為10 mg/kg，血清抗纖溶活性可維持7～8 h，其靜注量的90%于24 h內(nèi)經(jīng)腎臟排出[5]。

2 TXA的給藥途徑

TXA常規(guī)的使用途徑包括靜脈全身應(yīng)用、局部應(yīng)用、靜脈和局部的聯(lián)合用藥。除此之外，TXA還可口服用藥。對(duì)于文獻(xiàn)中采用的用藥方式及劑量等內(nèi)容歸納如下。

2.1 靜脈應(yīng)用

靜脈應(yīng)用TXA在脊柱外科手術(shù)中的劑量方案差異很大。一系列針對(duì)TXA能否減少出血的Meta分析得出了不同結(jié)論。Hui等[8]通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，高劑量TXA(10～100 mg/kg)可以顯著減少出血，而低劑量TXA(<10 mg/kg)沒(méi)有減少出血的效果。Gong等[6]則認(rèn)為，15～30 mg/kg劑量的TXA可以減少術(shù)中和術(shù)后的出血量。另外，Yuan等[9]認(rèn)為，相比低劑量TXA(<20 mg/kg)，高劑量TXA(>20 mg/kg)能更有效地減少出血。另有小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，將劑量范圍控制在50～150 mg/kg，若增加劑量可提供更大的臨床益處，減少出血，降低輸血率[10]。

文獻(xiàn)中報(bào)道的負(fù)荷量給藥時(shí)間集中在皮膚切開前的15～60 min，使用劑量大多為10、15、30 mg/kg，或固定劑量2 000 mg；但術(shù)中的維持劑量及術(shù)后的追加劑量尚未形成共識(shí)[6]。為規(guī)范TXA的臨床應(yīng)用，2019年新發(fā)表的中國(guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸與抗凝血藥應(yīng)用的專家共識(shí)對(duì)于靜脈應(yīng)用TXA推薦如下[11]。(1)單次給藥：脊柱手術(shù)切開皮膚前15 min，靜脈滴注15～30 mg/kg或固定劑量1～2 g的TXA。(2)持續(xù)給藥：負(fù)荷量同上，維持劑量予以1～20 mg/(kg·h)。(3)多次間隔給藥：負(fù)荷量同單次給藥，術(shù)后按照15 mg/kg或固定劑量1～2 g，每間隔3～8 h追加2～3次。

2.2 局部應(yīng)用

靜脈應(yīng)用是TXA的主要給藥途徑，但全身給藥存在深靜脈血栓、肺栓塞和心肌梗死等潛在不良影響，對(duì)于既往存在心肌梗塞、癲癇的患者更是如此，因此靜脈使用TXA需慎重。作為靜脈注射TXA的一個(gè)潛在替代方案，局部應(yīng)用TXA可在手術(shù)出血部位達(dá)到局部藥物高濃度，減少全身吸收，降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而且不會(huì)增加傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]。針對(duì)局部給藥與靜脈注射的對(duì)比研究有以下3方面內(nèi)容。(1)藥物療效。研究發(fā)現(xiàn)，接受局部應(yīng)用TXA治療的患者，其止血效果不弱于靜脈給藥患者，且與空白對(duì)照組比較，出血量明顯減少50%，住院時(shí)間減少18.26%[13]。(2)凝血功能。Ren等[4]通過(guò)組間比較，觀察凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和D-二聚體水平等指標(biāo)，論證了局部應(yīng)用TXA對(duì)凝血功能的影響極小，與空白對(duì)照組的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)藥物安全。Erdogan等[14]對(duì)局部應(yīng)用TXA大鼠的硬膜組織進(jìn)行組織病理學(xué)、免疫組化分級(jí)，結(jié)果表明TXA對(duì)神經(jīng)組織沒(méi)有毒性作用。

文獻(xiàn)中提及局部應(yīng)用方式主要為3種。(1)在縫合術(shù)區(qū)切口前，將50或100 ml的1% TXA溶液在傷口浸泡2～5 min[15]；(2)在筋膜縫合后，將1 g TXA溶于20 ml生理鹽水，經(jīng)引流管向手術(shù)部位推注，然后夾閉引流管2 h[16]；(3)術(shù)區(qū)切口用浸泡過(guò)TXA溶液(2 000 mg，20 ml)的明膠海綿填塞[17]。中國(guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸與抗凝血藥應(yīng)用的專家共識(shí)推薦[11]，在脊柱手術(shù)關(guān)閉切口前術(shù)區(qū)用含有1 g TXA的溶液浸泡，浸泡時(shí)間為5 min。

2.3 聯(lián)合用藥

關(guān)于TXA靜脈和局部聯(lián)合用藥的相關(guān)文獻(xiàn)資料較少，目前已證實(shí)的聯(lián)合用藥方案有3種。(1)術(shù)前靜脈滴注100 ml含有15 mg/kg TXA的生理鹽水，并在切口閉合前，將4片可吸收明膠海綿浸泡于含有1 g TXA的10 ml生理鹽水中，最后填塞在術(shù)區(qū)切口[18]；(2)皮膚切開前予以10 mg/kg TXA的負(fù)荷量靜脈滴注，術(shù)后3 h口服TXA治療3 d[19]；(3)在皮膚切開前15 min靜脈應(yīng)用1 ml巴曲酶和10 mg/kg TXA，然后在皮膚閉合前予以靜脈滴注維持量為1 mg/(kg·h)的TXA，并在關(guān)閉切口前肌肉注射0.5 ml巴曲酶[20]。對(duì)于多種方式的聯(lián)合用藥，中國(guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸與抗凝血藥應(yīng)用的專家共識(shí)中推薦[11]，切開皮膚前15 min予以15 mg/kg TXA靜脈滴注，聯(lián)合關(guān)閉切口前給予TXA 1 g局部浸泡5 min。研究表明，TXA靜脈和局部聯(lián)合應(yīng)用可有效減少術(shù)中出血及術(shù)后引流量，并有效縮短患者的住院時(shí)間[18]。

2.4 口服應(yīng)用

有研究在一組患者中采取切開皮膚前2 h予以口服1 950 mg TXA，另外一組患者在切開皮膚前予以100 ml含有1 g TXA的生理鹽水靜脈滴注，并在閉合切口前追加相同劑量TXA，對(duì)比2組患者術(shù)后引流量、住院時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示2組上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即TXA口服與靜脈給藥具有一致的止血效果[21]?？诜?yīng)用TXA只是一種選擇，與靜脈應(yīng)用、局部應(yīng)用相比，其止血效果尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)，故在專家共識(shí)[11]中未推薦此類用法。

3 小結(jié)

TXA的應(yīng)用方式多種多樣，但文獻(xiàn)報(bào)道中大多采用的是靜脈應(yīng)用，且在術(shù)前采用的是單次給藥。結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，相比局部給藥，靜脈應(yīng)用TXA使總出血量可減少達(dá)50%。另外，文獻(xiàn)中的組間比較僅限于與空白對(duì)照組的對(duì)比，對(duì)于TXA不同應(yīng)用方式間止血效果及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的比較，還缺乏相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。未來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)著力于建立TXA不同應(yīng)用方式的劑量-反應(yīng)曲線，以確定其最優(yōu)用藥方案，讓患者受益最大化，降低患者對(duì)血液制品需求，緩解臨床用血壓力。