王鈺，林璐，金江麗，楊夢(mèng)溪，任景怡*

(中日友好醫(yī)院：1心血管內(nèi)科，3神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029；2哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列執(zhí)事醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，波士頓 02215)

全球老齡化進(jìn)程使心力衰竭(heart failure，HF)逐漸成為嚴(yán)重危害老年人群健康的主要的慢性疾病之一，也成為導(dǎo)致老年人死亡的重要原因。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》，我國(guó)人群慢性HF患病率為0.9%，預(yù)估實(shí)際患病人數(shù)可能達(dá)到800萬(wàn)～1 000萬(wàn)左右[1]。作為一種復(fù)雜的臨床綜合征，HF可通過(guò)不同機(jī)制影響到包括大腦在內(nèi)的多器官功能，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)腦卒中、認(rèn)知障礙(cognitive impairment，CI)、焦慮抑郁、中樞睡眠呼吸暫停等多種疾病。其中CI在HF患者中的發(fā)病率為25%～75%[2]，如早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)有可能被逆轉(zhuǎn)。但在現(xiàn)有的臨床HF治療過(guò)程中，并不常規(guī)對(duì)CI進(jìn)行篩查，導(dǎo)致HF合并CI極易被忽略。并且一旦認(rèn)知功能受損，一方面患者遵循治療方案、保持預(yù)定目標(biāo)及執(zhí)行能力會(huì)下降；另一方面醫(yī)護(hù)人員對(duì)HF癥狀惡化的識(shí)別也會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致患者再入院率和死亡率顯著增加。因此，HF合并CI成為近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)，2018年EuropeanJournalofHeartFailure雜志還專門針對(duì)相關(guān)問(wèn)題發(fā)表了“心力衰竭心腦交互作用共識(shí)”[3]。本文將對(duì)HF相關(guān)CI的病理生理學(xué)機(jī)制、臨床表現(xiàn)和篩查方法、以及相關(guān)治療在近年來(lái)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HF相關(guān)CI的病理生理學(xué)機(jī)制

HF引起CI的機(jī)制尚不十分明確，現(xiàn)有的證據(jù)提示HF患者出現(xiàn)CI可能與腦血流灌注改變、缺氧、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌軸功能調(diào)節(jié)及營(yíng)養(yǎng)素缺乏等機(jī)制相關(guān)。

1.1 腦血流灌注改變

收縮壓降低在HF患者中常見(jiàn)，并被認(rèn)為是CI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。當(dāng)平均動(dòng)脈壓低于基線80%或低于60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，腦血流灌注也隨之減少[5]。導(dǎo)致CI的可能機(jī)制包括以下方面。首先，腦血流灌注不足可引起腦自我調(diào)節(jié)障礙，造成局部缺血及血管活性因子的釋放增加，可導(dǎo)致CI的發(fā)生[6]。其次，腦血流灌注不足可促使蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊并影響部分蛋白質(zhì)的清除。目前，與CI相關(guān)的β-淀粉樣蛋白研究較多，低灌注狀態(tài)使得ATP產(chǎn)生減少，造成蛋白質(zhì)加工、裂解或氧化異常，從而激活β-淀粉樣前體蛋白水解酶-1(β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme-1，BACE-1)，使得β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生增多；同時(shí)下調(diào)β-淀粉樣前體蛋白水解酶-2(β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme-2，BACE-2)，導(dǎo)致β-淀粉樣前體蛋白降解減少[6]。

1.2 低氧

低氧造成血腦屏障的破壞可能導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)CI[7]。一方面低氧將誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的釋放，增加血管內(nèi)皮因子-1(vascular endothelial growth factor-1，VEGF-1)的表達(dá)，從而使血腦屏障的通透性增加[8,9]。另一方面低氧會(huì)導(dǎo)致外周體液環(huán)境的改變，從而影響水通道蛋白-4(aquaporin 4，AQP4)的功能，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹，也可引起血腦屏障通透性增加[10]。上述原因所致的血腦屏障滲透性改變使得體液、離子及蛋白從血液進(jìn)入神經(jīng)元，并引起免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)一步引發(fā)腦水腫、氧化損傷及神經(jīng)元功能障礙，最終導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)CI[11]。

1.3 炎癥反應(yīng)

大量研究顯示炎癥對(duì)HF相關(guān)CI的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。在NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)的HF患者中血漿炎癥因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平升高與CI相關(guān)[12]。其機(jī)制可能與白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、CRP、白細(xì)胞介素-17A(interleukin-17，IL-17)等炎癥因子通過(guò)改變突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生來(lái)調(diào)節(jié)認(rèn)知，并直接抑制參與學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)遞質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13,14]。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞其表型可能在HF患者中發(fā)生改變，從而降低了β-淀粉樣蛋白的清除，最終導(dǎo)致CI的發(fā)生[15]。

1.4 神經(jīng)-內(nèi)分泌軸功能調(diào)節(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的持續(xù)激活與HF的進(jìn)展密切相關(guān)，并且可能在HF、認(rèn)知和腦結(jié)構(gòu)損傷中起重要作用，其中下丘腦-垂體-腎上腺軸起主導(dǎo)作用。下丘腦-垂體-腎上腺軸可被包括炎癥因子在內(nèi)的多種機(jī)制激活，產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)元代謝、生理功能和基因表達(dá)，對(duì)海馬區(qū)短期記憶功能產(chǎn)生重要影響[16]。

1.5 營(yíng)養(yǎng)素缺乏

硫胺素是一種水溶性B族復(fù)合維生素，在機(jī)體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為輔酶參與能量、脂類及核酸代謝等生理過(guò)程。在HF人群中，因營(yíng)養(yǎng)素吸收障礙或利尿劑的使用常造成硫胺素缺乏。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大鼠硫胺素的缺乏可造成腦萎縮和白質(zhì)改變，并影響其學(xué)習(xí)能力[17]。在可導(dǎo)致CI的Wernicke-Korsakoff綜合征的人群中，硫胺素缺乏是該疾病的重要病因。在硫胺素缺乏患者的尸檢中可發(fā)現(xiàn)在乳頭狀體和海馬體等與記憶功能相關(guān)的區(qū)域表現(xiàn)出點(diǎn)狀出血、壞死和軟化、神經(jīng)細(xì)胞軸索或髓鞘脫失等組織學(xué)改變[18]。

2 HF相關(guān)CI的臨床表現(xiàn)及篩查方法

2.1 臨床表現(xiàn)

HF相關(guān)CI可主要分為譫妄、癡呆及輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)，可通過(guò)多種功能性量表早期識(shí)別[19]。譫妄常發(fā)生于急性HF患者，表現(xiàn)為意識(shí)障礙伴注意力不集中、思維混亂不連貫及感知功能異常。癡呆及MCI常見(jiàn)于慢性HF。癡呆是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力和社會(huì)交往能力明顯減退的綜合征。MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床診療活動(dòng)中較癡呆更易被忽視。

2.2 常用篩查方法

多種篩查與診斷量表可用于臨床評(píng)估CI，因選擇的切點(diǎn)不同，其靈敏度及特異度不同(表1)。用于評(píng)估急性CI或譫妄的方法主要為意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment method，CAM)；用于評(píng)估MCI或癡呆的量表主要包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、圣路易大學(xué)精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(Saint Louis University mental status，SLUMS)、快速認(rèn)知量表(rapid cognitive screen，RCS)及劍橋認(rèn)知量表(Cambridge cognitive examination，CAMCOG)。已有初步研究顯示，對(duì)于HF患者，應(yīng)用篩查量表識(shí)別CI比臨床醫(yī)師單純通過(guò)癥狀的識(shí)別更為準(zhǔn)確，且對(duì)于那些伴有CI的患者，如能被準(zhǔn)確識(shí)別并進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)，6個(gè)月的再入院率及死亡率均可明顯下降[20]。CI患者應(yīng)盡可能長(zhǎng)期隨訪，隨訪內(nèi)容包括評(píng)估患者的癡呆嚴(yán)重程度、治療的有效性、對(duì)治療的依從性、照料者負(fù)擔(dān)及情緒評(píng)價(jià)。隨訪周期可根據(jù)診斷、病情、病程作相應(yīng)調(diào)整，MCI患者隨訪周期可為半年至1年[21]。

表1 常見(jiàn)認(rèn)知篩查及診斷工具及其特性

CI: cognitive impairment; MCI: mild cognitive impairment; CAM: Confusion Assessment Method; MMSE: mini-mental state examination; MoCA: Montreal cognitive aassessment; CAMCOG: Cambridge cognitive examination; RCS: rapid cognitive screen; SLUMS: Saint Louis University mental status.

3 HF相關(guān)CI的檢測(cè)技術(shù)

3.1 結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)

3.1.1 磁共振成像 白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)增加是HF相關(guān)CI較為特異性的改變。Beer等[26]在一項(xiàng)比較HF患者和健康對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知評(píng)分與WMH之間存在較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系。WMH在病理學(xué)上表現(xiàn)為髓鞘蒼白，髓鞘及軸突喪失及輕度膠質(zhì)增生[27]。WMH可導(dǎo)致認(rèn)知下降，并增加抑郁、焦慮、腦血管事件、癡呆及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[28]。這些病變通常出現(xiàn)在小血管疾病，被認(rèn)為是慢性腦低灌注導(dǎo)致血腦屏障破壞，隨后血漿滲入白質(zhì)產(chǎn)生的結(jié)果[27]。為進(jìn)一步明確灰質(zhì)是否也發(fā)生變化，Almeida等[29]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)研究比較了慢性HF患者和健康對(duì)照者的腦灰質(zhì)減少和情緒變化，發(fā)現(xiàn)HF患者的抑郁和焦慮發(fā)生率較健康對(duì)照者更高，且灰質(zhì)丟失多發(fā)生在與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的部位，如左右側(cè)丘腦、左側(cè)尾狀核、左右側(cè)的后部扣帶回、左右側(cè)海馬旁回、左上顳中回和右下頂葉等部位。此外，還有研究顯示50%的慢性HF患者中存在皮質(zhì)腦萎縮，較對(duì)照組(5%)的發(fā)生率顯著增加[6]。

3.1.2 單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描 單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)是一種探測(cè)放射性核素在體內(nèi)分布的顯像技術(shù)，臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)判斷各類疾病的早期代謝障礙有重要價(jià)值。Alves等[30]通過(guò)使用SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，HF患者的局部腦血流低灌注區(qū)域和CI患者的正電子發(fā)射斷層掃描中觀察到的葡萄糖代謝降低區(qū)域相似，這些患者腦組織中也存在與之對(duì)應(yīng)的淀粉樣蛋白沉積區(qū)域。

3.1.3 擴(kuò)散加權(quán)成像 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion tensor imaging，DTI)可檢測(cè)腦白質(zhì)纖維內(nèi)水分子擴(kuò)散的各向異性和擴(kuò)散程度，通過(guò)后期處理技術(shù)可清楚顯示顱內(nèi)白質(zhì)纖維束走形的方向和分布，以此評(píng)價(jià)纖維束的完整性。Kumar等[31]對(duì)16例HF患者及26例對(duì)照者進(jìn)行DTI檢查發(fā)現(xiàn)，HF患者的軸向和徑向擴(kuò)散明顯增加，研究結(jié)果提示軸突完整性喪失及髓磷脂損傷，且主要存在于重要的自主、鎮(zhèn)痛、情感和認(rèn)知區(qū)域。

3.2 血流影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)

3.2.1 經(jīng)顱多普勒血管超聲檢查 多項(xiàng)研究顯示，HF伴CI患者可觀察到腦部血流信號(hào)減少，高度提示腦組織灌注不足，而腦灌注不足是HF患者發(fā)生CI最為重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[32]。

3.2.2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記腦灌注MRI 動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)是利用血液中水分子作為內(nèi)源性、可自由擴(kuò)散示蹤劑進(jìn)行腦灌注成像的MRI技術(shù)。Roy等[33]使用ASL腦灌注MRI對(duì)19例HF患者進(jìn)行腦血流評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照者相比，HF患者中，腦血流低灌注可出現(xiàn)在多個(gè)控制自主、認(rèn)知和情緒功能的區(qū)域，包括前額、頂葉和枕葉皮質(zhì)、胼胝體、顳部、丘腦、海馬、杏仁核和小腦等部位。

4 HF相關(guān)CI的藥物治療

改善并維持心臟功能應(yīng)作為HF相關(guān)CI治療的首要措施，可以對(duì)大腦功能產(chǎn)生積極影響。HF相關(guān)CI的治療主要包括兩個(gè)方面，一方面HF指南推薦的藥物治療可能改善或加重CI的進(jìn)展；另一方面針對(duì)CI的藥物治療也可能出現(xiàn)心血管副作用，從而對(duì)HF的治療產(chǎn)生影響。

4.1 HF治療藥物對(duì)認(rèn)知影響

對(duì)于HF患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)治療，以降低HF的再入院率和死亡率。ACEI及ARB類藥物可通過(guò)減少交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，改善腦血流，從而具有改善認(rèn)知功能的作用。ARNI盡管理論上可導(dǎo)致CI的發(fā)生，但目前包括PARADIGM-HF研究在內(nèi)的多個(gè)研究均未發(fā)現(xiàn)HF患者應(yīng)用ARNI后出現(xiàn)CI發(fā)病率的增加[34]，其機(jī)制可能與β淀粉樣蛋白降解的替代相關(guān)。β-受體阻滯劑可因其降低血壓減少CI發(fā)生，但在1986年于JAMA雜志上首次報(bào)道了β-受體阻滯劑可導(dǎo)致抑郁這一結(jié)果，而抑郁被認(rèn)為可導(dǎo)致CI的發(fā)生，然而次年另有研究發(fā)現(xiàn)兩者并無(wú)相關(guān)性[35]。此外，MRAs對(duì)CI的影響尚存爭(zhēng)議。

4.2 CI的藥物治療對(duì)HF的影響

由于當(dāng)前大多數(shù)HF治療的臨床試驗(yàn)排除了CI或癡呆的患者，因此HF患者中應(yīng)如何治療CI的證據(jù)有限。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)指南針對(duì)HF人群中CI的治療做出明確推薦。乙酰膽堿酯酶抑制劑及鹽酸美金剛是治療癡呆的一線藥物，可改善注意力及記憶等認(rèn)知功能，并在2018年《心力衰竭心腦交互作用共識(shí)》中被提及[3]，但對(duì)HF相關(guān)CI的治療作用仍不十分明確。CI的藥物治療也會(huì)對(duì)HF產(chǎn)生影響，如ChEIs最常見(jiàn)的副作用為心律失常，包括心動(dòng)過(guò)緩與傳導(dǎo)阻滯，可能會(huì)導(dǎo)致暈厥、水腫、高血壓，與β受體阻滯劑、地高辛、胺碘酮及鈣通道阻滯劑合用時(shí)增加暈厥和心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)；而美金剛的心血管副作用較ChEIs更易發(fā)生。

5 討論與展望

CI在HF患者中常見(jiàn)，因其顯著降低HF患者的生存質(zhì)量、增加再入院率及死亡率，越來(lái)越受到重視，被認(rèn)為是影響HF患者臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?，F(xiàn)階段需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是前瞻性隊(duì)列研究，以明確HF相關(guān)CI患者的危險(xiǎn)因素、干預(yù)目標(biāo)及長(zhǎng)期治療策略。未來(lái)的發(fā)病機(jī)制研究還需進(jìn)一步明確CI與腦組織結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)元功能障礙之間的關(guān)系。然而在當(dāng)前臨床實(shí)踐中，CI的篩查工具并不常規(guī)應(yīng)用于HF患者，且不同認(rèn)知篩查工具間敏感度和特異度存在較大差異，使得研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。因此一方面臨床工作者應(yīng)在HF患者的管理中認(rèn)識(shí)到早期識(shí)別和積極干預(yù)CI高風(fēng)險(xiǎn)患者的重要性，并且應(yīng)熟悉認(rèn)知功能評(píng)估的常用方法；另一方面研究人員應(yīng)開(kāi)發(fā)出對(duì)HF相關(guān)CI敏感度優(yōu)良且適合應(yīng)用于臨床實(shí)踐中的篩查及診斷工具，從而進(jìn)一步改善HF患者的預(yù)后。