高 震 楊 靜 賀雪黛 張 琦 王金爽 張 敏

（徐州市中醫(yī)院，江蘇徐州221000）

惡液質亦稱惡病質，多由癌癥和其他嚴重慢性消耗性疾病引起，其中以腫瘤伴發(fā)的惡液質最為常見，是病情嚴重程度和預后不良的主要指標。研究顯示，腫瘤惡液質是一種多因素綜合征，主要表現(xiàn)為體重減輕和持續(xù)性骨骼肌、脂肪組織減少，進而導致機體器官進展性功能衰竭，嚴重影響晚期腫瘤患者的生活質量，同時也是導致晚期惡性腫瘤患者死亡的重要因素[1]。目前臨床尚缺乏有效治療手段，主要以營養(yǎng)支持和對癥治療為主。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能改善晚期腫瘤惡液質患者生活質量，延長生存期[2]。消癌解毒方是國醫(yī)大師周仲瑛教授在“癌毒”學說指導下，經長期臨床實踐總結出的有效抗癌方藥，治療晚期腫瘤惡液質患者取得較好療效[3]，但該方抗癌機理尚不明確。本研究我們觀察了在最佳支持治療基礎上加用“消癌解毒方”對晚期腫瘤惡液質患者生活質量及外周血白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響，從分子水平研究消癌解毒方抗癌機理，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月我院確診為惡性腫瘤Ⅳ期合并惡液質患者60例，按照住院號排序后采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男16例，女14例；平均年齡（70.22±7.64）歲；平均病程（22.8±8.2）個月；其中肺癌10例，胃癌4例，肝癌4例，結直腸癌6例，胰腺癌2例，膽囊癌1例，乳腺癌2例，卵巢癌1例。對照組男15例，女15例；平均年齡（71.13±8.68）歲；平均病程（21.6±7.9）個月；其中肺癌11例，胃癌3例，肝癌3例，結直腸癌5例，胰腺癌2例，膽囊癌1例，乳腺癌3例，卵巢癌2例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經徐州市中醫(yī)院臨床實驗倫理委員會批準[批件號：2017倫審臨字第（9）號]。

1.2 診斷標準 惡性腫瘤的診斷參照《內科腫瘤學》中的診斷標準[4]。臨床分期采用AJCC分期[5]系統(tǒng)，參照TNM分期標準分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。惡液質的診斷參照FEARON惡液質診斷標準[6]：過去6個月體重減低＞5%，除外單純饑餓；或體重指數(shù)（BMI）＜20 kg/m2同時伴有體重減低＞2%；或四肢骨骼肌質量指數(shù)與肌肉衰減綜合征相一致（男性＜7.26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）同時伴有體重減低＞2%。

1.3 納入標準 經病理組織學或細胞學證實為惡性腫瘤，AJCC分期為Ⅳ期，經CT等影像資料表明已經發(fā)生全面腫瘤轉移，且接受常規(guī)抗癌治療效果不明顯；符合FEARON惡液質診斷標準；年齡60～95歲；近期未接受孕激素、皮質激素類治療及營養(yǎng)支持治療；同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 嚴重心肺疾病、肝腎功能不全及免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)疾病患者；嚴重感染者；嚴重的胃腸道良性疾病患者；神經性厭食者；生命體征無法維持，隨時可能死亡的患者；未按規(guī)定治療，無法判斷療效及資料不全影響安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用最佳支持治療（腫瘤所致臨床癥狀的干預、康復支持治療等）：疼痛的患者按照WHO三階梯止痛原則予羥考酮緩釋片、氨酚曲馬多止痛治療；予健胃消食口服液、莫沙必利、醋酸甲地孕酮改善納差癥狀；予呋塞米、螺內酯利尿消腫減輕患者腹脹、水腫癥狀；予氧氣吸入、多索茶堿、甲強龍平喘治療改善患者胸悶、氣短癥狀；予以補充氨基酸、脂肪乳、白蛋白、電解質、維生素等糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)。

2.2 治療組 在對照組治療基礎上加用消癌解毒方中藥湯劑口服。方藥組成：白花蛇舌草30 g，山慈菇10 g，八月札15 g，半枝蓮15 g，白僵蠶10 g，生黃芪30 g，炒白術10 g，太子參15 g，麥冬15 g，炒楂曲（各）10 g。每日1劑，取汁200 mL，分早晚2次溫服（重癥患者鼻飼）。可根據患者病情變化，在主方基礎上酌情加減。

2組均以治療14 d為1個周期，療程均為42 d（3個周期）。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 Karnofsky（卡氏，KPS）功能狀態(tài)評分 參照KPS功能狀態(tài)評分標準[7]評價2組患者治療前后體力狀況。KPS功能狀態(tài)評分標準：正常，無癥狀和體征為100分；能進行正?；顒樱休p微癥狀和體征為90分；勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

3.1.2 KPS功能狀態(tài)評分療效判定 提高：治療后KPS功能狀態(tài)評分較治療前提高≥10分；穩(wěn)定：治療后評分變化＜10分；下降：治療后評分降低≥10分。提高穩(wěn)定率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。[7]

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定中醫(yī)證候分級量化評分表，將納差、乏力、水腫、氣短、腹脹按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，比較治療前后2組患者的中醫(yī)證候積分變化情況。

3.1.4 外周血IL-6、TNF-α水平 采用酶聯(lián)免疫吸附測定（Elisa）法檢測2組患者治療前與治療第14、28、42天外周血IL-6、TNF-α水平。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據處理。計量資料采用（±s）表示，成組數(shù)據和配對數(shù)據采用t檢驗。計數(shù)資料用絕對數(shù)或相對數(shù)進行描述；提高穩(wěn)定率的比較，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后KPS功能狀態(tài)評分比較 見表1。

表1 治療組與對照組治療前后KPS功能狀態(tài)評分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組治療前后KPS功能狀態(tài)評分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

3.3.2 2組患者治療前后KPS功能狀態(tài)評分療效比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后KPS功能狀態(tài)評分療效比較 單位：例

3.3.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。

3.3.4 2組患者治療前及治療后各時期外周血IL-6、TNF-α水平比較 見表4。

4 討論

腫瘤惡液質是一種嚴重的機體代謝紊亂綜合征，臨床主要表現(xiàn)為體重下降、疲勞乏力、厭食消瘦、免疫系統(tǒng)受損等，能量代謝異常是其主要特點[9]。其具體發(fā)生機制復雜且尚未完全明確，有觀點認為，腫瘤惡液質發(fā)生的主要原因是腫瘤細胞通過釋放某些細胞因子（IL-6、TNF-α等）致全身代謝紊亂，這些細胞因子會在一定程度上導致不可逆的骨骼肌質量丟失，促進機體能量分解[6]。臨床以營養(yǎng)支持、改善食欲、止痛及對癥治療為主，但療效欠佳，不能有效逆轉腫瘤惡液質的進展。

惡液質可歸屬于中醫(yī)學“虛勞病”范疇，“虛”是指人體陰血與陽氣的虧虛，“勞”是指人體臟腑的過度傷耗，虛勞是一種以氣血陰陽虧虛、久虛不復為主要病機的慢性虛損性病證，其發(fā)病機制主要是氣滯血瘀、痰濕凝聚、熱毒內蘊等。對于晚期惡性腫瘤引起的虛勞癥狀，治療宜攻補兼顧，用方應以氣血陰陽為綱、五臟虛候為目，根據具體辨證靈活配合運用化痰、散結、解毒等治法?！鞍┒尽崩碚撌菄t(yī)大師周仲瑛教授根據幾十年臨床經驗提出的中醫(yī)理論，周教授認為癌毒是腫瘤發(fā)病的根本原因，提倡治療腫瘤要抗癌解毒貫穿始終，并輔以適當?shù)囊鏆夥稣?，消癌解毒方正是在此理論指導下，依據惡性腫瘤“痰瘀郁毒，正氣虧耗”這一基本病理機制，以“消癌解毒，益氣養(yǎng)陰”為法擬定的抗癌有效方。已有大量前期實驗及臨床數(shù)據支持消癌解毒方具有明顯的抗腫瘤及增強免疫力作用，其作用機制可能與促進腫瘤細胞凋亡、提高機體免疫能力有關[10]。方中以白花蛇舌草為君，輔以山慈菇、八月札清熱解毒、消癰散結，協(xié)同起到抗腫瘤作用。藥理學研究證實白花蛇舌草具有細胞毒作用，能有效抑制腫瘤增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，逆轉腫瘤多藥耐藥[11]。半枝蓮涼血解毒、清熱利濕，白僵蠶化痰散結、活血通絡，藥理學研究證實半枝蓮的主要成分黃酮和僵蠶中的麥角甾醇、棕櫚酸等成分對多種惡性腫瘤有抑制作用[12]。腫瘤惡液質的治療應注重調理后天之本，因此選用黃芪、太子參、炒白術、麥冬等藥益氣健脾，養(yǎng)血和胃，達到扶助正氣以祛邪外出的作用，藥理學研究證實益氣藥具有增強機體免疫力、促進機體代謝、誘導腫瘤細胞凋亡的作用[13]。全方佐以炒楂曲消導助運，保護脾胃功能。諸藥合用，正氣得復，邪氣得除?？v觀全方，扶正祛邪，攻補兼施，標本同治。

表4 治療組與對照組治療前及治療后各時期外周血IL-6、TNF-α水平比較（±s） 單位：μg/L

表4 治療組與對照組治療前及治療后各時期外周血IL-6、TNF-α水平比較（±s） 單位：μg/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對照組比較，#P＜0.05。

?

TNF-α通過干擾肝心磷脂代謝等途徑促進惡液質的發(fā)生，又被稱為惡液質因子，此指標有助于監(jiān)測患者的病情和預后反應[14]。IL-6是一種免疫調節(jié)性細胞因子，主要具有免疫調節(jié)和參與炎癥反應的作用，可通過直接和間接靶向多個系統(tǒng)調節(jié)代謝和內分泌功能的改變，其升高與腫瘤惡液質代謝改變相關，檢測外周血IL-6濃度對腫瘤惡液質的早期發(fā)現(xiàn)及治療具有指導意義[15]。

本研究結果顯示，加用消癌解毒方能顯著降低晚期腫瘤惡液質患者KPS功能狀態(tài)評分，改善納差、乏力、腹脹等癥狀，降低外周血IL-6、TNF-α水平，提高患者生活質量。提示消癌解毒方可能通過抑制患者體內IL-6、TNF-α的表達，進而抑制骨骼肌耗損、機體能量分解，從而起到控制腫瘤惡液質發(fā)生的作用。下一步擬進行長期隨訪及多中心研究，進一步證實本治療方案的有效性。