朱素芳，劉 慧，何金英，侯建華，馬玉珍，孫文芳，宋海霞

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學科）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），目前特指一種多系統(tǒng)的生殖--代謝失調(diào)，在生育年齡婦女中的發(fā)病率約4%～12%，而不育是PCOS的一個特征[1]。PCOS不孕患者在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕過程中，因基礎(chǔ)激素水平異常、合并代謝綜合征，且雙側(cè)卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)過多，在控制性超促排卵過程中難以控制卵泡的生長，可能會發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[2]，且新鮮周期因為HCG扳機日孕酮（P）水平升高可能影響胚胎質(zhì)量及著床率，所以科學家們致力于尋找一個平衡，既可以避免超促排卵的并發(fā)癥又可以獲得恰當數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子及胚胎[3]。而這一平衡的掌握，依賴于個體化的超促排卵方案。本文對比研究了我中心對PCOS不孕患者采用早卵泡期長效長方案及黃體期經(jīng)典長方案降調(diào)節(jié)行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）后IVF-ET助孕治療的妊娠結(jié)局，旨在探討長效長方案IVF/ICSI助孕在PCOS不孕患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016-10～2018-02在我院生殖中心接受IVF/ICSI助孕治療的70例多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕病人為研究對象。根據(jù)所采用的不同控制性超促排卵方案，隨機的將入組對象分為A組（長效長方案組），B組（長方案組），各35例。兩組病人的年齡、基礎(chǔ)激素水平、不孕年限等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學差異（見表1）。入組病人納入標準依據(jù)2003年鹿特丹診斷標準[4]。病人及家屬均同意所定的促排卵方案，并書面簽署知情同意書。排除標準：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔粘連、輸卵管積液等可能影響著床率的疾病。本研究已通過內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 降調(diào)節(jié)方案

A組：病人于月經(jīng)第2～3d注射長效促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa，醋酸亮丙瑞林，3.75mg，上海麗珠制藥，批號：181201），30～38d后降 調(diào) 節(jié) 達標（FSH<5mIU/mL，LH<5mIU/mL，E2<50pg/mL，子宮內(nèi)膜<5mm，無＞10mm的囊腫），開始促排卵（Gn啟動）；B組：病人均在月經(jīng)第3d開始服用優(yōu)思明（炔雌醇屈螺酮片）1片/d，連用21d，在月經(jīng)第21d時給予皮下注射短效GnRHa（達菲林）0.1mg/qd×8d，改為0.05mg，qd×6d，降調(diào)節(jié)達標后（標準同A組）開始Gn啟動。

1.3 促排卵

A、B兩組促性腺激素（Gn）均使用注射用重組人促卵泡素（果納芬，75IU/支，瑞士Serono公司，批號：BA050930），起始用量為112.5 ～150 IU/d，使用4～5d。根據(jù)卵泡生長情況及E2水平調(diào)節(jié)Gn量，添加注射用尿促性腺激素（HMG，上海麗珠制藥，批號：181004）或重組人促黃體生成素（樂芮，瑞士Serono公司，批號：AU022843）。扳機均選用重組人絨促性素（艾澤，250μg/支，瑞士Serono公司，批號：BA049029）皮下注射。扳機后36～38h之間取卵。

1.4 觀察指標

兩組治療前后，經(jīng)陰道超聲掃描觀察卵泡生長情況及子宮內(nèi)膜變化情況；兩組均在HCG扳機日測量子宮內(nèi)膜厚度、抽血查激素水平（LH，E2，P）。（1）對比兩組Gn刺激天數(shù)（Gn天數(shù)）、使用促性腺激素總劑量（Gn量）、HCG扳機日的雌二醇、孕酮水平（E2，P）及子宮內(nèi)膜厚度；（2）對比兩組促排卵后的獲MII卵率（MII卵數(shù)/獲卵數(shù)）、優(yōu)質(zhì)胚胎率、全胚冷凍率、胚胎種植率（臨床妊娠孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)）、臨床妊娠率（臨床妊娠例數(shù)/移植周期例數(shù)）相關(guān)指標，對具體出現(xiàn)的反應(yīng)進行觀察和分析。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，均數(shù)間比較采用t檢驗（正態(tài)分布，方差齊）；率的比較采用卡方檢驗。檢驗水準為α=0.05雙側(cè)。

2 結(jié)果

2.1 對相關(guān)的一般資料進行對比分析

兩組病人年齡、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

nimages/BZ_97_274_2026_390_2098.pngimages/BZ_97_1025_2026_1350_2098.pngimages/BZ_97_390_2026_506_2098.png組別A組t值35images/BZ_97_506_2026_757_2098.pngimages/BZ_97_757_2026_1025_2098.pngimages/BZ_97_1350_2026_1665_2098.pngimages/BZ_97_1665_2026_1955_2098.pngimages/BZ_97_274_2170_390_2243.pngimages/BZ_97_390_2170_506_2243.pngimages/BZ_97_506_2170_757_2243.png年齡（歲）29.85±2.85 0.3097images/BZ_97_757_2170_1025_2243.png不孕年限（a）4.77±2.20 1.2102images/BZ_97_1025_2170_1350_2243.png基礎(chǔ)FSH（mIU/mL）6.17±1.57 0.6409images/BZ_97_1350_2170_1665_2243.png基礎(chǔ)LH（mIU/mL）9.06±3.97-0.8286images/BZ_97_1665_2170_1955_2243.png基礎(chǔ)E2（pg/mL）52.39±23.04 0.1838基礎(chǔ) T（ng/dL）57.85±21.92 54.51±17.95 0.7816 0.7800

2.2 兩組扳機日各項臨床指標比較

兩組病人在Gn使用量上存在顯著差異，A組Gn量明顯高于B組（P＜0.05）；HCG扳機日E2、P水平A組明顯低于B組，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），而Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度相關(guān)指標兩組對比均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表2）。

表2 兩組扳機日各項臨床指標對比（，n）

表2 兩組扳機日各項臨床指標對比（，n）

nimages/BZ_97_274_2787_410_2855.pngimages/BZ_97_841_2787_1173_2855.png組別A組t值images/BZ_97_410_2787_546_2855.pngimages/BZ_97_1173_2787_1549_2855.png35images/BZ_97_274_2923_410_2992.pngimages/BZ_97_546_2787_841_2855.pngimages/BZ_97_1173_2923_1549_2992.pngimages/BZ_97_546_2923_841_2992.pngGn天數(shù)（d）12.06±4.03 0.7419images/BZ_97_841_2923_1173_2992.pngHCG日子宮內(nèi)膜厚度（mm）11.52±2.29 0.2742 Gn量（IU）2729.4±477.29 12.7343images/BZ_97_1549_2787_1905_2855.pngimages/BZ_97_410_2923_546_2992.pngimages/BZ_97_1549_2923_1905_2992.pngHCG日E2（pg/mL）3632.98±1812.19-2.0484 HCG日P（ng/mL）0.93±0.007 1.18±0.74-1.9987 0.0371

2.3 兩組超促排卵后治療結(jié)局比較

A組優(yōu)胚率高于B組，體現(xiàn)了顯著的統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對比兩組的種植率指標、MII卵率指標以及全胚冷凍率指標，均無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 兩組超促排卵治療結(jié)局對比（n，%）

3 討論

促性腺激素激動劑對其受體具有很高的親和力，當GnRHa持續(xù)作用時，GnRH的受體大部分被占據(jù)，使得垂體表面的GnRH受體明顯減少；而且持續(xù)的非脈沖式興奮垂體導致了垂體的無反應(yīng)性，稱為垂體降調(diào)節(jié)[5]。近20年來黃體期長方案因降調(diào)節(jié)后能夠抑制控制性超促排卵前及過程中黃體生成素的升高而被做為PCOS病人的合理選擇方案[6]。但是隨著PCOS病人IVF-ET治療過程中存在OHSS發(fā)生率難以杜絕、而成熟卵率偏低及HCG扳機日孕酮水平升高等問題，生殖醫(yī)學專家開始對PCOS病人治療方案的選擇提出了不同的意見。長效Gn-RHa降調(diào)節(jié)方案最早是針對子宮內(nèi)膜異位癥病人使用的[7]。長效GnRHa降調(diào)節(jié)后使卵巢處于早卵泡期甚至絕經(jīng)期水平，內(nèi)膜異位病灶萎縮，并降低了相關(guān)因子及一些自身免疫抗體的產(chǎn)生，從而有助于胚胎著床。多囊卵巢綜合征病人黃體生成素（LH）呈高脈沖分泌，并引起高雄激素血癥，這些激素的異常導致與胚胎粘附、著床相關(guān)的特異性基因表達異常，影響子宮內(nèi)膜蛻膜化，從而影響其容受性；同時胰島素抵抗和糖代謝異常會影響子宮內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，導致胰島素受體減少，降低子宮內(nèi)膜蛻膜化信號的產(chǎn)生，從而降低子宮內(nèi)膜容受性[8]。通過使用長效GnRHa，可以充分降調(diào)節(jié)Gn啟動前的LH、E2，抑制了LH峰的出現(xiàn)及子宮內(nèi)膜過早向分泌期轉(zhuǎn)化，從而改善PCOS病人基礎(chǔ)內(nèi)分泌及代謝紊亂造成的妊娠率降低。

孕酮水平在HCG扳機日升高有可能會影響子宮內(nèi)膜容受性，從而影響鮮胚周期臨床妊娠率[9，10]。本研究中A組孕酮（P）水平低于B組，結(jié)果與李游[11]等的研究結(jié)果一致，這與長效長方案降調(diào)節(jié)后LH水平控制良好有關(guān)，從而抑制了卵泡成熟前子宮內(nèi)膜過早轉(zhuǎn)化為分泌期，使得子宮內(nèi)膜容受性得到了改善。Song[12]等的研究認為長效長方案垂體降調(diào)節(jié)是有效改善子宮內(nèi)膜容受性的治療方案。PCOS病人稀發(fā)排卵、子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激不能轉(zhuǎn)化為分泌期，增加了子宮內(nèi)膜增生過長的發(fā)病風險[13]，這都會影響子宮內(nèi)膜容受性。長效GnRHa使用后雌激素水平非常低，有些病人甚至于達到絕經(jīng)期雌激素水平，使子宮內(nèi)膜呈藥物性萎縮后再生長，這更加有利于胚胎的著床。Drakopoulos P等[14]的最新研究認為在COH過程中，孕酮在刺激周期的晚卵泡期升高不但影響子宮內(nèi)膜容受性，并且影響胚胎質(zhì)量，而有選擇的全胚冷凍不能完全解決與孕酮升高相關(guān)的妊娠結(jié)局下降。本研究中A組病人孕酮水平低于B組，而優(yōu)胚率高于B組，結(jié)果提示長效長方案組有較高的優(yōu)胚率及較好的子宮內(nèi)膜容受性。但臨床妊娠率及種植率兩組比較無顯著性差異，可能因為樣本例數(shù)偏少，且一些病人為防止OHSS選擇全胚冷凍，故無法在控制所移植胚胎質(zhì)量的基礎(chǔ)上進一步做比較，未來需增加樣本量并考慮胚胎質(zhì)量后進一步研究。因為長效長方案降調(diào)節(jié)對垂體功能抑制太深，部分病人Gn啟動過早，所以研究組的Gn使用量明顯高于對照組，差異有顯著性，這與Duan L[15]等的研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究認為長效長方案降調(diào)節(jié)可以降低多囊卵巢綜合征病人超促排卵過程中HCG扳機日孕酮水平，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高卵子質(zhì)量，從而提高優(yōu)胚率，可作為多囊卵巢綜合征不孕病人的一個治療優(yōu)選。