張子平，張新安，馮蓓蓓，郭穗敏，趙彥巧，王于領

條件性疼痛調節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)是一種用來反映人體下行疼痛調節(jié)通路是否損害的實驗范式。目前條件性疼痛調節(jié)被廣泛應用于臨床與實驗室中。而人體的條件性疼痛調節(jié)效率受多種因素的影響，運動就是主要影響因素之一。既往研究表明，缺乏體育活動與慢性疼痛的發(fā)生有關，而通過進行適當?shù)捏w育鍛煉尤其是高強度的體育運動，能夠改善個體的內源性疼痛調節(jié)效率[1]。然而，在實驗中涉及到的諸多變量，例如：受試者的運動經歷、運動類型、運動強度等變量，均會對實驗結果產生影響。同時，運動改善人體條件性疼痛調節(jié)效率的機制尚不明確。現(xiàn)有研究通過CPM實驗范式、功能性核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)等方式發(fā)現(xiàn)運動干預對于人體CPM效應有顯著的影響，然而，現(xiàn)有的研究結論由于樣本量較小，甚至有部分研究結果得出了相反的結論。

1 條件性疼痛調節(jié)的潛在機制

內源性疼痛調節(jié)(endogenous pain modulation)泛指中央神經系統(tǒng)所具有的，不通過藥物干預就能夠減輕或增強個體疼痛感受的一系列內源性活動。目前，我們將內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)分為“自上而下”(即通過脊髓背外側索從脊髓上結構傳遞到脊髓背角神經元的疼痛調節(jié)模式)和“自下而上”(即從脊髓腹外側傳遞到脊髓上結構的疼痛調節(jié)模式)這兩種疼痛調節(jié)模式[2]。條件性疼痛調節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)是一種高信度的、用來反映個體“自上而下”的下行疼痛抑制通路是否損害的實驗范式[3]。

條件性疼痛調節(jié)又被稱為彌散性傷害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls，DNIC)，是由Le Bars等人[4]于1979年首先在小鼠身上發(fā)現(xiàn)。CPM也就是我們常說的“以痛鎮(zhèn)痛”現(xiàn)象，即當條件性刺激，施加在身體上的某個部位引發(fā)適當?shù)奶弁磿r，會緩解先前施加在身體上的試驗性刺激所引發(fā)的疼痛，這種內源性鎮(zhèn)痛現(xiàn)象已經在臨床上被廣泛證實。

CPM的潛在機制涉及脊髓-延髓-脊髓神經循環(huán)的激活。在脊髓-延髓-脊髓神經循環(huán)中，脊髓背角神經元起到了關鍵性的作用，其中包括非特異性的多感受性廣動力型(wide-dynamic range，WDR)神經元和特異性的傷害性神經元[5]。WDR神經元主要分布在脊髓灰質板層第V層，可接收傷害性和非傷害性兩種軀體感覺信息。此外，延髓網狀背側亞核(subnucleus reticularis dorsalis，SRD)損傷會導致個體CPM效率降低，這表明SRD在CPM中的重要作用。研究表明，SRD可以被身體任意部位的傷害性刺激激活，并且通過脊髓背外側索將信息傳遞到脊髓背角神經元，從而激活CPM系統(tǒng)。

CPM系統(tǒng)對于疼痛的調節(jié)過程還涉及到一系列神經遞質的參與，如血清素、阿片類物質和去甲腎上腺素。研究顯示[6-7]，血清素受體阻斷劑會顯著降低CPM的鎮(zhèn)痛效率，這表明血清素與CPM系統(tǒng)的激活有關。此外，患者在服用阿片拮抗藥物后，其CPM鎮(zhèn)痛效率會顯著降低，這表明了阿片類物質與血清素在CPM鎮(zhèn)痛過程中起到至關重要的作用。然而，關于鎮(zhèn)痛藥物(包括嗎啡、他噴他多等)對于CPM效應的影響尚無統(tǒng)一的結論[7]。

2 運動類型對于CPM的影響

2.1 一次性運動對于CPM的影響 目前，有部分研究發(fā)現(xiàn)[8]，急性運動能夠激活個體的內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)，即運動誘發(fā)痛覺減退(exercise-induced hypoalgesia，EIH)，且運動越劇烈，誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效果越明顯。Alsouhibani 等[9]對比了健康受試者在是否經過運動干預(股四頭肌最大隨意等長收縮)后CPM效率的差別。實驗結果表明，受試者經過運動后產生EIH效應，然而，經過運動干預的受試者CPM效率明顯低于未經過運動干預的受試者。這表明EIH與CPM有可能同屬于一種內源鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。然而，Vaegter等[10]在研究中卻得出了相反的結論，研究分別對比了在全身性運動與局部運動的干預下，EIH效應對于CPM的影響。實驗結果表明，CPM鎮(zhèn)痛現(xiàn)象僅僅出現(xiàn)在條件性刺激施加的過程中，當條件性刺激撤銷后CPM效應消失，而EIH鎮(zhèn)痛效應則能持續(xù)15 min左右，因此，表明EIH與CPM的潛在機制不同。此外，Lemley等[11]對比了健康男性青年與健康男性老年CPM與EIH效應之間的相關關系的差異。研究發(fā)現(xiàn)，CPM效應可以用來預測EIH效應，也就是說較弱的CPM效應也意味著較弱的EIH效應。

2.2 有氧運動和無氧運動對于CPM的影響 有氧運動也可以表述為中等強度的連續(xù)運動。Geva[12]、Assa[13]與Flood 等[14]的研究表明，長期運動能夠顯著改善人體的疼痛表達能力，有氧運動員表現(xiàn)出更高的疼痛耐受力與CPM效率。雖然，在Peterson[15]與Tesarz 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，運動員的CPM效率與普通人無異，甚至是表現(xiàn)為CPM受損，這有可能受到了以下兩個因素的干擾：①天花板效應：在Tesarz 等[15]的研究中，出現(xiàn)了運動員CPM受損的結果，Tesarz[16]認為這可能是由于，耐力型運動員長期處于高身體負荷與高心理負荷的環(huán)境中，導致耐力型運動員的疼痛耐受力提高、疼痛閾值提高。此外，在焦慮、抑郁等負性情緒的評分上，耐力型運動員也要優(yōu)于普通人。且CPM的鎮(zhèn)痛效率在一定范圍內與條件性刺激強度呈正相關，即在一定范圍內，條件性刺激的強度越強，CPM的鎮(zhèn)痛效果越好[17]。因此，在同等強度條件性刺激的干預下，運動員的CPM系統(tǒng)無法被充分激活，而在實驗結果上則表現(xiàn)為CPM受損。②樣本差異：既往研究表明，人體的CPM效率會隨著年齡的增加而減小[18]。在Geva[12]的研究中，運動員年齡為24.40±5.28歲，而在Peterson 等[15]的實驗中，運動員的年齡較小，為20.8±1.2歲，而Tesarz等[16]測試的參與者年齡較大，為27.8 ±4.1歲，且存在統(tǒng)計學差異。無氧運動也可以表述為高強度的間歇運動。Siewe等[19]對舉重運動員與耐力型運動員對于疼痛的主觀報告與損傷情況進行了相關性研究，結果發(fā)現(xiàn)相比于耐力型運動員，舉重運動員有著更低的損傷率，但是舉重運動員卻有著更高的主觀疼痛評分，并且抱怨疼痛會影響他們的運動表現(xiàn)。排除主觀情緒與個體差異，耐力運動員與力量運動員身體成分上的差別有可能是影響個體CPM效率的因素[13]。相較于力量型運動員，耐力型運動員體脂含量較低，肌肉量較少而力量型運動員則有著更大的肌肉含量，而不同運動員身體結構上的差異可能會改變皮膚與肌肉內傷害感受器的排布順序，進而表現(xiàn)為兩者不同的疼痛表達能力。而在上述的實驗中，研究者均采用了淺感覺刺激作為條件性刺激(接觸熱痛、冷痛刺激)，而淺感覺感受器大量存在于人體的皮膚與粘膜中，因此不同的身體成分與組織結構可能是影響CPM實驗結果的因素之一。

2.3 身-心運動對于CPM的影響 Liu 等[20-21]對比了年齡在40～70歲之間的中老年膝關節(jié)炎患者，在12周的時間內，4組受試者分別在太極拳、八段錦、功率自行車和疼痛管理宣教(控制組)干預的情況下，對比膝關節(jié)炎患者的疼痛緩解情況，與fMRI腦區(qū)聯(lián)通性、灰質容量和相應的血清標志物的變化發(fā)現(xiàn)：經過運動干預后(太極拳、八段錦、功率自行車)，受試者疼痛癥狀顯著緩解，疼痛調節(jié)相關腦區(qū)，諸如：眶內側前額葉皮質(medial orbital prefrontal cortex，MOPFC)、背外側前額葉皮質(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLFPC)與輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)、扣帶回(cingulate cortex，CC)與導水管周圍灰質(periaqueductal grey ，PAG)的功能聯(lián)通性增強；MOPFC與SMA的灰質體積容量增加；同時，受試者體內血清內的程序性死亡蛋白-1(serum programmed death 1，PD-1)濃度升高，干擾素-γ蛋白(IFN-γ)的濃度發(fā)生改變。而相比于疼痛管理宣教與功率自行車干預，身-心運動(太極拳、八段錦)干預降低了受試者腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)與MOPFC的靜息態(tài)功能連通性。其中PD-1的增加尤以功率自行車干預組最為顯著，這可能是由于膝關節(jié)炎的病理特性與有氧運動的代謝特點導致的。

3 運動強度對于CPM的影響

在Geva 等[12]的研究中，運動員樣本的納入標準為每周訓練時長超過13 h，且均為鐵人三項運動員，其中80%的運動員曾經參與到國家級的比賽當中。而在Tesarz 等[15]的研究中，運動員樣本僅僅是從當?shù)氐倪\動俱樂部中選取，運動水平無客觀評價標準，且每周運動時長為9.6 h。運動員樣本的差距也很好的體現(xiàn)在了實驗結果上。Tesarz等[15]發(fā)現(xiàn)，在高水平運動員當中，訓練量越高的運動員的疼痛調節(jié)能力就越強。而對于非運動員人群的研究卻得出了與運動員人群完全相反的結論。Flood等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，非運動員人群的運動強度越大，表現(xiàn)出的疼痛抑制能力就越弱，這表明，運動強度與人體的疼痛調節(jié)能力可能是非線性關系，這也與Lemming等[22]的結論類似。

這就表明，通過適當強度的運動干預，伴隨誘發(fā)出定期的疼痛刺激能夠改善個體的內源性疼痛調節(jié)能力。然而，雖然慢性疼痛患者與運動員類似，長時間暴露在疼痛刺激下，但這種刺激卻起到了相反的效果，這表明長期的疼痛刺激與個體的疼痛表達之間并不是簡單的線性關系。造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于運動員與慢性疼痛患者對于疼痛的主觀意愿不同。Edwards等[23]認為：雖然，慢性疼痛患者與鐵人三項運動員類似，每天都會經歷不同程度的疼痛侵襲，但是，二者的CPM效率不盡相同，這可能是因為運動員與慢性疼痛患者對于疼痛的主觀態(tài)度與情緒不同造成的。既往研究已經證明[24- 25]，術后疼痛與抑郁、焦慮等負性情緒的評分呈正相關關系，而慢性疼痛患者往往對于疼痛保持著一種恐懼與厭惡的負性情緒，而且患者無法預見疼痛的發(fā)生，而鐵人三項運動員對于疼痛往往保持著一種積極的正向情緒，且能夠主觀的接納和控制疼痛的發(fā)生，這一點很好的體現(xiàn)在了慢性疼痛患者與運動員的疼痛災難化評分與疼痛恐懼評分上。

4 運動改善人體條件性疼痛調節(jié)系統(tǒng)的潛在機制

既往研究發(fā)現(xiàn)[26-27]，疼痛下行調節(jié)系統(tǒng)與多巴胺獎賞系統(tǒng)均參與到了運動改善關節(jié)炎疼痛癥狀的過程中，而且這兩系統(tǒng)之間既相互獨立又相互影響。Liu等[20-21]的研究發(fā)現(xiàn)MOPFC與右側PAG的功能聯(lián)通性和MOPFC與左側VTA的功能聯(lián)通性高度相關，這表明MOPFC在下行阿片類物質疼痛調節(jié)系統(tǒng)與多巴胺獎賞系統(tǒng)相互作用中起到關鍵作用。內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，mPFC)則作為這兩系統(tǒng)之間的介導腦區(qū)。

在Liu等[20- 21]的研究發(fā)現(xiàn)，相比功率自行車干預下的有氧運動，身-心運動的鎮(zhèn)痛作用更加顯著。這可能是因為，與功率自行車這種傳統(tǒng)身體活動不同，太極拳與八段錦是一種身心運動，它是一種結合冥想與身體活動的運動。這種差異也很好的反應在實驗結果中：相比于功率自行車，八段錦受試者的雙側PAG與楔前葉的靜息態(tài)功能聯(lián)通性顯著增強；左側PAG與右側后扣帶回皮質(posterior cingulate cortex，PCC)的功能連通性增強。而楔前葉與PCC是大腦中默認模式網絡(default mode network，DMN)的重要組成部分[28]。既往研究表明，DMN的紊亂和異常活動是形成慢性疼痛癥狀的潛在原因。因此，身心運動除了能夠改善脊髓下疼痛調節(jié)系統(tǒng)，還有大腦高級中樞的重塑作用，幫助調節(jié)疼痛。對比八段錦與太極拳，八段錦受試者在左側PAG和右側丘腦之間又更強的功能聯(lián)通性。在實際操作過程中，八段錦對于老年人是一種更容易掌握的身-心運動，受試者更容易掌握動作要領(呼吸節(jié)奏、身體控制等等)。同時，作為大腦“門戶”的丘腦，更強的丘腦-PAG的聯(lián)通性也意味著更強的注意力控制能力[29]。在Kong等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，在3個月的太極拳干預后DLFPC與喙側前扣帶回(rostral anterior cingulate cortex，rACC)的功能聯(lián)通性顯著增強，這與Liu等[20- 21]的研究結果相同。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)[31]，正常人經過重復經顱電刺激ACC，PAG與運動皮質等腦區(qū)后，疼痛閾得到顯著提升，這也證明了ACC與PAG在疼痛調節(jié)過程中的作用。

除了疼痛表達信號的處理，DLFPC也是處理情緒的關鍵皮質。Morawetz等[32]對比了積極情緒與消極情緒受試者之間DLFPC活躍程度的差別，結果發(fā)現(xiàn)，負面情緒的受試者有著更低的DLFPC募集程度，而通過非侵入式刺激，刺激DLFPC，可以改善受試者的負面情緒[33]。

SMA是人體支配身體進行不同類型運動的關鍵區(qū)域。Kohn[34]等認為，DLFPC與SMA均參與到人體的認知與情緒調節(jié)過程中，DLFPC可能是處理人體認知調節(jié)過程的區(qū)域，而SMA則是執(zhí)行由DLFPC發(fā)出的調節(jié)指令。因此，運動干預對于兩區(qū)域的改變很可能就是運動改善人體疼痛調節(jié)系統(tǒng)的機制所在。

5 小結

通過既往研究，我們能發(fā)現(xiàn)，運動干預對于人體內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)均有顯著的影響。無論是對于運動員、健康人還是慢性疼痛患者，運動均能顯著改善其疼痛表達能力，例如：疼痛閾、疼痛耐受力、條件性疼痛調節(jié)效率、疼痛恐懼評分、疼痛災難化評分等等，這表明運動在改善人體內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)上有明確的趨勢，然而，現(xiàn)有研究的樣本量較小，證據(jù)不足，仍有部分結論存在爭議，例如：運動強度與疼痛表達能力之間的關系。此外，諸如運動強度、運動類型、運動持續(xù)時間、身體成分、年齡等相關因素對于運動改善人體內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)的影響尚無確切研究能夠證明其中的潛在作用規(guī)律。而且，運動改善人體內源性疼痛調節(jié)系統(tǒng)的機制尚不明確，雖然現(xiàn)有研究證明了輔助運動皮質、前額葉皮質、扣帶回、導水管周圍灰質等腦區(qū)在運動改善人體疼痛調節(jié)系統(tǒng)過程中的重要作用，但其中的疼痛信號投射規(guī)律，腦區(qū)功能連通性與灰質體積的改變與運動表現(xiàn)、疼痛表達之間的關系尚未明確。因此，在未來的實驗研究中，應聚焦于機制層面，在驗證現(xiàn)有研究結論的同時探究疼痛矩陣、腦網絡與體育運動之間的關系。