邱秀麗，蘭燕，繆錦峰，朱舟，朱遂強

我國卒中發(fā)病率顯著高于世界平均水平[1]，且卒中是國人的首要死亡原因[2]。卒中具有高致殘率，雖然卒中后即開始出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能重塑和代償，但仍有60%的患者遺留肢體運動功能障礙[3]，影響患者病后生活質(zhì)量，導致沉重的家庭和社會負擔。目前公認卒中后早期康復是促進卒中功能恢復的有效治療手段。因此，一直以來，尋找新的促進神經(jīng)再生、腦結(jié)構(gòu)和功能恢復的康復治療方式是臨床研究熱點。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為近年來各指南推薦的用于卒中后肢體運動功能障礙的新的康復手段，因其兼具有效性和安全性日益受到關(guān)注[4]。本文就rTMS治療卒中后肢體功能障礙的基本原理及相關(guān)研究進展加以闡述。

1 rTMS基本原理

1.1 基于法拉第電磁感應理論 高速可變的電流通過線圈時產(chǎn)生磁場，磁場幾乎無衰減的穿透顱骨進入大腦皮層，直接刺激神經(jīng)元生成感應電流，適當加大電流，可改變細胞自身膜電位[5]。目前認為rTMS的作用機制主要有以下幾點：①調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性：高頻(>1 Hz)或間歇性θ短陣脈沖刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS )，使神經(jīng)興奮性增加，低頻(≤1Hz)或持續(xù)性θ短陣脈沖刺激(continuous theta burst stimulation，cTBS )的作用相反[6]。TMS除了對刺激局部的神經(jīng)元產(chǎn)生作用外，還可觸發(fā)刺激區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡產(chǎn)生遠程作用，對紋狀體、殼核等產(chǎn)生興奮或抑制作用。②調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，通過刺激大腦皮層，可調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytry ptamine，5-HT)、谷氨酸鹽等的含量。研究表明高強度刺激可以增加小鼠體內(nèi)多巴胺和5-HT的濃度，可能通過影響椎體外系改善運動癥狀[7]，低頻刺激或cTBS通過增加谷氨酸鹽的濃度而增加皮層內(nèi)抑制[8]。③對基因表達的影響：動物實驗表明iTBS可以增加Creb1, Epn2和Junb等基因的表達，而cTBS可以增加Plat基因表達，從而起到神經(jīng)保護和組織修復作用[9]。④調(diào)節(jié)腦血流量、代謝和內(nèi)分泌功能：刺激局部的腦血流量和代謝較未刺激部位增加[10]，刺激還通過影響腦垂體-腎上腺軸的功能，使大腦應激能力增加[11]。

1.2 基于fMRI的腦部信號改變 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)被用于研究卒中恢復過程中神經(jīng)網(wǎng)絡的動態(tài)變化。卒中急性期患側(cè)M1、輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)和運動前區(qū)(premotor cortex，PMC)的fMRI信號即發(fā)生改變[12]，發(fā)病第一天fMRI顯示健側(cè)M1區(qū)信號激活增加，說明患側(cè)運動神經(jīng)網(wǎng)絡和雙側(cè)運動神經(jīng)網(wǎng)絡在卒中發(fā)病后發(fā)生重組，從而促進功能的恢復[13]。雙側(cè)大腦半球通過胼胝體纖維連接交互抑制，健側(cè)大腦半球感覺運動皮層過度激活與卒中慢性期運動功能恢復較差有關(guān)[14]；相反，也有研究認為健側(cè)M1區(qū)通過增加大腦半球內(nèi)和半球間的功能連接來促進卒中急性期運動功能的恢復[15]。一項Meta分析表明，皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract CST)損害程度、初級和次級運動區(qū)之間神經(jīng)纖維連接完整性影響運動功能恢復程度[16]。因此，應根據(jù)卒中后腦部影像學改變選擇合適的刺激位點、刺激參數(shù)及治療時機。

2 TMS的適應癥

2.1 目前文獻報道 TMS多應用于卒中后的肢體功能障礙、失語、偏側(cè)忽視、吞咽功能障礙、肢體麻木和焦慮抑郁等[17]。其中肢體功能障礙以大腦中動脈供血區(qū)皮層下卒中引起的運動功能障礙為主[18]，累及皮層的病灶因TMS刺激可能增加誘發(fā)癲癇的風險且治療效果不佳而不適用[19]。初級運動皮層(motor cortex，M1)是比較公認有效的刺激位點，近些年次級運動皮層在卒中后的作用逐漸被關(guān)注，Koch等[20]認為次級運動皮層可以作為刺激位點，但其治療效果仍需進一步探究。小腦也參與運動系統(tǒng)的組成，Di等[21]用iTBS刺激健側(cè)小腦半球3周發(fā)現(xiàn)治療組患者平衡量表(Berg Balance Scale score，BBS)得分較對照組明顯提高，通過改善平衡功能來改善運動癥狀，并推測癥狀的改善可能與小腦和大腦皮層之間的環(huán)路激活有關(guān)。此外直接刺激周圍神經(jīng)是否有助于卒中后運動功能的恢復也需進一步驗證。

2.2 上肢和下肢運動功能改善 Takeuchi等[22]2005年第一次報道TMS可用于改善卒中后肢體運動功能障礙。目前研究表明，由于下肢的運動中樞在中央前回內(nèi)側(cè)面，位置較深而難以直接刺激，所以上肢治療效果優(yōu)于下肢。一項納入43個研究的Meta分析表明，TMS治療對上肢運動功能有短期和長期改善作用[23]，對手指靈活性的恢復可通過手指協(xié)作和持物能力判定[24]。Du等[25]納入69位卒中患者，采用上肢運動功能評定(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity，F(xiàn)MA-UE)量表評估肢體功能恢復情況并隨訪3個月，治療組上肢運動功能較對照組明顯改善，療效持續(xù)到治療結(jié)束后3個月。卒中后發(fā)病前3～6個月是肢體功能康復的最佳時期，早期給予TMS治療更有助于取得最佳治療效果，且可獲得長期療效。一項納入9個隨機對照試驗的Meta分析表明，高頻刺激患側(cè)M1區(qū)對步行速度有改善效果，而對平衡及運動功能無明顯作用[26]；另有研究表明TMS聯(lián)合其它康復治療方式對急性期、亞急性期及慢性期卒中的步行速度及協(xié)調(diào)性均有改善作用[27]。也有研究用5Hz刺激下肢運動皮層，治療3周，發(fā)現(xiàn)患者步行速度、步態(tài)對稱性和下肢遠端運動功能均較治療前改善[28]。改善卒中慢性期患者的肌肉痙攣也有助于運動功能的恢復，Rastgoo等[29]將20位卒中慢性期患者隨機分入治療組和對照組，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)患者改良Ashworth評分(modified ashworth scale MAS)明顯改善，且持續(xù)到治療結(jié)束后1周，說明TMS對卒中患者的肌肉痙攣有改善作用。TMS刺激下肢運動區(qū)，不僅可以直接改善運動功能，還可以通過改善肌肉痙攣、共濟失調(diào)等來改善步態(tài)障礙。

3 TMS刺激頻率、強度和時間

3.1 TMS刺激模式 主要由一串連續(xù)刺激和刺激間歇組成，不同的刺激串和刺激間歇的組合可引起不同效應，通過刺激特定皮層可引起刺激位點和遠隔部位興奮性改變。根據(jù)最新臨床神經(jīng)生理學國際聯(lián)合會(International Federation of Clinical Neurophysiology，IFCN)的指南[30]，低頻刺激作用于健側(cè)M1可能對卒中急性期及慢性期的運動功能障礙有治療作用；高頻作用于患側(cè)M1也可能有治療作用。但目前臨床研究結(jié)果仍不統(tǒng)一，Tang等[31]發(fā)現(xiàn)低頻刺激健側(cè)M1區(qū)的治療效果優(yōu)于高頻刺激患側(cè)M1區(qū)。Du等[32]納入60位卒中急性期患者，通過fMRI觀察治療前后刺激位點信號改變，發(fā)現(xiàn)高頻組誘發(fā)刺激位點信號激活和低頻組信號抑制的改變幅度相似，高頻組和低頻組運動功能較對照組明顯改善，高頻組和低頻組的臨床療效無明顯差異。Harvey等[33]納入199位患者，分低頻+物理療法組和假刺激+物理療法組，給予6周治療，兩組FMA-UE評分均較治療前提高≥5分，但無明顯組間差別，低頻刺激未明顯改善運動功能。

3.2 TMS刺激強度 刺激強度的大小是根據(jù)運動閾值(motor threshold ,MT)的百分比來確定，MT是衡量刺激位點引起全腦興奮性改變的基本參數(shù)，目前多以80%～120%的運動閾值作為刺激強度，MT可能受多種因素的影響，如性別、年齡、病灶部位及藥物等。有研究顯示阻斷電壓門控鈉通道的藥物可使MT增加，相同的藥物對GABA(gamma-aminobutyric acid)的功能無影響；而增加谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物可不通過NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體介導使MT降低，說明MT反映神經(jīng)元膜電位的興奮性和非NMDA受體介導的谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[34]。在一項關(guān)于cTBS的刺激強度對皮層興奮性的影響中發(fā)現(xiàn)，在健康人中，當80%的cTBS誘導MEP抑制時，100%的cTBS可以誘導MEP易化；當80%的cTBS誘導MEP易化時，65%的cTBS可以誘導MEP抑制，說明不同的刺激強度會影響大腦皮層對cTBS的反應[35]。因此，治療時刺激強度應個體化，根據(jù)不同年齡、性別及疾病特征來確定最適刺激強度。

3.3 TMS刺激時間 目前TMS的治療周期多為1～8周，單次治療后皮層興奮性改變的持續(xù)時間從幾分鐘到幾小時不等。Tretriluxana等[36]通過比較腦卒中患者單獨任務訓練組和低頻TMS+任務訓練組的MEP，發(fā)現(xiàn)單次TMS治療后進行1小時任務訓練的患者MEP的降低持續(xù)到治療結(jié)束后2周，單獨任務訓練患者MEP無明顯改變。一項納入42個研究，共1168位卒中病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)治療時間為1-7周時可能出現(xiàn)最佳治療效果，7周以后隨著治療時間的增加，治療效果增加不明顯[37]。TMS的治療效果有數(shù)量依賴效應，最佳治療效果出現(xiàn)在5次治療后[38]，單次TMS刺激無明顯治療作用。單次治療效果持續(xù)時間與總脈沖數(shù)相關(guān)，而肢體功能改善情況則與治療時間有關(guān)，在安全范圍內(nèi)適當增加刺激強度、總脈沖數(shù)及治療時間均可增加治療效果。

4 卒中后TMS治療的時機

關(guān)于卒中后開始TMS治療的最佳時機，目前文獻報道卒中后開始TMS治療的時間最早為4天[39]，最晚為10年[40]。卒中恢復時間窗是指依賴于康復治療的腦功能重塑的最佳時期[41]，早期開始物理鍛煉有助于神經(jīng)網(wǎng)絡重塑，也是應用TMS的最佳時期。目前認為TMS對卒中后急性期、亞急性期、慢性期的運動功能障礙均有治療效果[42]，但有時間依賴效應，即隨發(fā)病時間的延長，治療效果逐漸減弱[38]，這可能是由于大腦皮質(zhì)和肌肉相互作用的時間效應，即相互作用在腦卒中急性期表現(xiàn)更明顯[43]，Xiang等[44]的研究結(jié)果支持這一理論，而O'Brien等[45]認為TMS僅對慢性期卒中有較好的治療效果，但一般認為無論卒中后前3個月肢體功能和雙側(cè)大腦半球神經(jīng)興奮性的再平衡有多大程度恢復，恢復過程均會在卒中后6個月到達穩(wěn)定期[46]，所以對于皮層下卒中，建議從急性期開始應用低頻刺激，其治療效果優(yōu)于慢性期[44]。

5 TMS治療方式的新進展

5.1 iTBS和cTBS 是近幾年出現(xiàn)的特殊刺激模式，主要優(yōu)點是可以縮短治療時間，降低刺激強度，與常規(guī)TMS治療效果的差異仍在研究之中。Koch等[47]通過分別給3組患者iTBS、1Hz和假刺激治療，發(fā)現(xiàn)iTBS組患者腦卒中殘損評價表(stroke impairment assessment set ，SIAS)評分提高，1Hz組MAS評分降低，而假刺激組無改變。一項納入34個研究，共904位患者的Meta分析表明，iTBS對卒中后肢體功能障礙的治療效果優(yōu)于cTBS，但可能存在發(fā)表偏倚[48]。Zong等[49]采用光化學誘導法制造腦缺血小鼠模型，在造模成功后0到5天給予小鼠5分鐘的患側(cè)cTBS治療，發(fā)現(xiàn)行為學障礙和腦梗體積較對照組減少，表明腦梗急性期cTBS刺激患側(cè)M1區(qū)可以有效挽救缺血半暗帶，減輕腦損傷，這與臨床試驗cTBS刺激健側(cè)M1區(qū)不同。

5.2 聯(lián)合療法 TMS單獨用于卒中后肢體運動功能障礙的治療效果有限，聯(lián)合其它康復治療方式更有助于改善肢體功能。Ueda等[50]用fMRI評估TMS聯(lián)合作業(yè)療法(occupational therapy，OT)對卒中后運動功能障礙的治療效果，發(fā)現(xiàn)患側(cè)和健側(cè)中央前回功能連接較治療前增強，從而促進患側(cè)肢體運動功能恢復。Miller等[51]研究5Hz的TMS聯(lián)合機器人輔助運動訓練對卒中慢性期患者的康復效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患側(cè)上肢腕伸肌的隨意運動增加。此外，近幾年不斷有研究在探索TMS聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)[52]、神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)[53]及肌電生物反饋(electromyographic biofeedback therapy，EMGBFT)[54]等對卒中后肢體運動功能障礙的治療效果，但仍需進一步深入研究。

6 小結(jié)及展望

盡管目前已經(jīng)對TMS治療卒中后肢體運動功能障礙的最佳參數(shù)、治療方式等做了大量臨床研究的探索，但目前的研究仍存在局限性：①樣本量較小，研究的樣本量從幾例到幾十例不等，缺乏多中心、大樣本量的研究。②常規(guī)TMS參照體表標志定位刺激靶點，相比于導航定位，體表標志定位可能存在較大誤差。③研究的治療時間、治療周期、刺激強度、線圈等不同，治療時間多為10～30min，治療周期為1～4周，刺激強度為80%～120%的靜息運動閾值，這些不同導致不同研究間的可比性下降。④隨訪時間短，大部分研究僅對比了治療前后療效的改善程度，而未進行一定時間的觀察，從而無法確定療效的持續(xù)時間。⑤給予干預的時間不一致，不同研究納入病人的發(fā)病時間不同，發(fā)病后不同時間患者的病理生理學差異，會對治療效果產(chǎn)生影響。

2008年TMS被正式批準用于臨床疾病的治療[55]。近些年TMS在神經(jīng)科的應用增多，聯(lián)合腦電圖、肌電圖、功能磁共振等對大腦皮層興奮性的研究，對癲癇、帕金森、偏頭痛、焦慮抑郁、精神障礙、失眠、言語及吞咽障礙、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化及認知障礙等的治療效果在被不斷探索。TMS作為一種新興的技術(shù)，能通過無創(chuàng)的刺激影響大腦皮層的興奮性，但其具體機制仍不明確，未來就TMS影響大腦皮層的具體機制仍需進一步探索。