陳 靜，王朝坤，孔德九，原 翔，王新帥

食管癌在全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和致死率，據(jù)2018年全球癌癥資料顯示，食管癌新發(fā)病例約572 000例，占所有新發(fā)病例數(shù)的3.2%，居第七位，死亡病例約509 000例，占所有惡性腫瘤死亡總數(shù)的5.3%，居第六位[1]。食管癌的發(fā)生具有較大的性別及地域差異，大約70%的食管癌患者為男性，世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)生率最高的地區(qū)為東亞，尤其以蒙古以及我國(guó)為甚。我國(guó)食管癌多發(fā)于太行山脈一帶地區(qū)，也具有明顯的地區(qū)差異[2]。由于食管癌早期癥狀較隱匿，特別是我國(guó)農(nóng)村地區(qū)患者的及時(shí)就診意識(shí)薄弱，導(dǎo)致多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)即為腫瘤晚期，預(yù)后很差[3]。近年來(lái)隨著惡性腫瘤診療技術(shù)的發(fā)展，早期食管癌患者的生存期和生活質(zhì)量得到了一定改善和提高，然而晚期患者預(yù)后仍較差。根據(jù)全球研究數(shù)據(jù)顯示，目前食管癌的5 a生存率不足30%[4]，因此減少食管癌發(fā)生和疾病進(jìn)展仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。研究表明，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可作用于環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)靶點(diǎn)降低ESCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]，提示NSAIDs可通過(guò)抑制COX-2實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。本文針對(duì)COX-2與食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及治療和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 COX-2的結(jié)構(gòu)和功能概述

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)又稱為環(huán)氧合酶、前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶，具有環(huán)氧化酶和過(guò)氧化氫酶的雙重活性，是花生四烯酸代謝為前列腺素(prostaglandin，PG)過(guò)程中的限速酶[6]。前列腺素在調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、發(fā)育和分化中均起重要作用，同時(shí)在體內(nèi)可通過(guò)自分泌和旁分泌影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。COX包括兩個(gè)亞型，COX-1和COX-2，其中COX-2基因由9個(gè)內(nèi)含子和10個(gè)外顯子構(gòu)成，位于第一號(hào)染色體，長(zhǎng)度為8.3 kb。雖然COX-2與COX-1均是COX的同工酶，但二者功能不同，其中COX-1是結(jié)構(gòu)型環(huán)氧化酶，是表達(dá)于胃、腎臟等機(jī)體組織中的管家酶，由COX-1作用生成的PG參與機(jī)體正常生理過(guò)程，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的保護(hù)作用；而COX-2是誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶，在機(jī)體受到各種損傷性理化因素刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生[7]，主要參與炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞、組織損傷過(guò)程。

2 COX-2與炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生的關(guān)系

炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)病毒或細(xì)菌感染、毒素和化學(xué)物質(zhì)等的第一道防線，是機(jī)體非特異性免疫的組成部分[8]。1863年德國(guó)病理學(xué)家Virchow研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的發(fā)生與白細(xì)胞的浸潤(rùn)相關(guān)，慢性炎癥可能是導(dǎo)致機(jī)體組織發(fā)生損傷、感染和增生的重要原因[9]。鑒于當(dāng)時(shí)研究水平的限制，人們對(duì)于慢性炎癥與惡性腫瘤之間的具體關(guān)系和內(nèi)在機(jī)制尚未完全清楚。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥在調(diào)節(jié)機(jī)體微環(huán)境，尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，主要導(dǎo)致炎癥介質(zhì)產(chǎn)生增多，激活相關(guān)信號(hào)通路致使異常細(xì)胞因子產(chǎn)生增多[10]，促進(jìn)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)，激活機(jī)體的活性氧自由基，損傷正常細(xì)胞DNA，使其發(fā)生基因突變[11]，最終可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。COX-2作為炎癥發(fā)生過(guò)程中的重要因子，在機(jī)體正常生理狀態(tài)下起維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，當(dāng)機(jī)體細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失衡時(shí)，COX-2可促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生和包含惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)對(duì)于COX-2抑制劑尤其是選擇性COX-2抑制劑的研究得到醫(yī)學(xué)界相關(guān)學(xué)者的重視。研究表明，高選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布可干預(yù)核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor kappa-B，NF-κB)相關(guān)的分子信號(hào)通路，抑制NF-κB的磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)NF-κB下游的分子靶點(diǎn)，例如抑制下游抗腫瘤因子Bcl-xl的表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，調(diào)節(jié)下游促血管生成因子以及細(xì)胞內(nèi)黏附蛋白的表達(dá)，抑制上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化，達(dá)到抑制腫瘤血管生成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用[12]。

3 COX-2與食管癌病因的關(guān)系

食管癌最常見的兩種病理類型為食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EADC)，目前食管癌的具體病因仍未完全闡明，且ESCC和EADC的病因也不盡相同[13]。目前的研究顯示，食管癌的發(fā)生與患者的遺傳因素、生活與飲食習(xí)慣以及慢性損傷等因素均有所關(guān)聯(lián)。研究顯示酒精和煙草均可增加人群罹患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。此外，食管慢性炎癥，尤其長(zhǎng)期胃食管反流病可引起癌前病變巴雷特食管的發(fā)生，同時(shí)可明顯增加存在慢性炎癥人群的患病風(fēng)險(xiǎn)，并且該風(fēng)險(xiǎn)隨患者癥狀持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而加強(qiáng)[16-19]。食管的慢性炎癥造成的食管黏膜損傷可導(dǎo)致局部PG合成量增多，該步驟受其限速酶COX-2的調(diào)控，致使慢性炎癥逐步朝癌癥的方向發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林或選擇性的非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的患者相比對(duì)照組患者，發(fā)生食管腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低約50%，進(jìn)一步深入探索發(fā)現(xiàn)，抑制胃腸道腫瘤生長(zhǎng)，降低結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌的發(fā)病率和死亡率的機(jī)制可能是NSAIDs抑制了COX-2的活性[20-21]。此外研究表明COX-2在食管癌組織的表達(dá)明顯增高，考慮食管癌的發(fā)生與COX-2的過(guò)表達(dá)密切相關(guān)，未來(lái)可將COX-2作為預(yù)防和治療食管癌的分子靶點(diǎn)對(duì)食管癌患者發(fā)揮作用[22-23]。

4 COX-2與食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及治療和預(yù)后的關(guān)系

4.1 COX-2與食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的關(guān)系

Zhang等利用siRNA抑制COX-2探究其對(duì)人食管癌細(xì)胞株的作用，經(jīng)siRNA作用后COX-2表達(dá)下調(diào)，抑制食管癌細(xì)胞株的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[24]。Liu等學(xué)者在一項(xiàng)探究NS-398對(duì)食管癌細(xì)胞系TE13作用的研究中發(fā)現(xiàn)，NS-398作為選擇性COX-2抑制劑，可以抑制TE13細(xì)胞株的生長(zhǎng)增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)一步研究分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象可能與抑制NF-κB的核易位和核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB)的增加有關(guān)[25]。Li等也利用NS-398對(duì)食管癌EC9706細(xì)胞系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示COX-2抑制劑NS-398有抑制EC9706細(xì)胞增殖的作用和促進(jìn)凋亡的作用，且其作用具有時(shí)間-劑量依賴性[26]。Zhi等的研究也證明了NS-398的上述作用，即應(yīng)用NS-398處理人類食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系(KYSE450和KYSE510)，可以抑制PGE2的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[27]。Santander等的研究顯示，環(huán)氧化酶抑制劑可作用于人食管腺癌裸鼠移植瘤模型，減少裸鼠體內(nèi)COX-2的表達(dá)，明顯抑制食管腺癌腫瘤生長(zhǎng)[28]。Li等的研究表明，選擇性COX-2抑制劑3,5,4-三羥基-反-二苯乙烯可以顯著抑制由N-亞硝基甲基芐胺誘導(dǎo)的大鼠食管鱗狀細(xì)胞癌模型的腫瘤生長(zhǎng)[29]。Shao等所完成的實(shí)驗(yàn)顯示，選擇性COX-2抑制劑L-748706也可抑制N-亞硝基甲基芐胺誘導(dǎo)的大鼠食管腫瘤的生長(zhǎng)，降低腫瘤細(xì)胞增殖率[30]。另一項(xiàng)Yan等學(xué)者對(duì)N-亞硝基甲基芐胺誘導(dǎo)的大鼠食管癌模型的研究中發(fā)現(xiàn)，天然化合物RPS可抑制COX-2，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞周期，顯著抑制腫瘤發(fā)展[31]。因此抑制COX-2的過(guò)表達(dá)可抑制食管癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低慢性食管黏膜損傷進(jìn)一步發(fā)展為食管癌的可能。

4.2 COX-2與食管癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Zhi等研究了選擇性COX-2抑制劑NS-398對(duì)于ESCC細(xì)胞株的作用，結(jié)果也顯示COX-2可抑制ESCC細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，COX-2的過(guò)表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展顯著相關(guān)(R=0.493，P<0.01)[27]。Shao等將30對(duì)ESCC腫瘤組織與其鄰近正常組織以及11個(gè)ESCC細(xì)胞系進(jìn)行研究，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)裸鼠異種移植模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，COX-2可能是miR-26a和miR-144的作用靶點(diǎn)，二者可作用于COX-2抑制其表達(dá)進(jìn)而抑制ESCC的增殖和轉(zhuǎn)移[30]。同時(shí)，另一項(xiàng)研究miR-101/COX-2通路與ESCC關(guān)系的結(jié)果顯示，抑制miR-101/COX-2通路可以抑制ESCC的細(xì)胞增殖以及疾病轉(zhuǎn)移，因此該通路可能是ESCC的治療的靶點(diǎn)[32]。Cui等在140例ESCC術(shù)后患者的腫瘤蠟塊中隨機(jī)抽取蠟塊樣本，利用免疫組化方法對(duì)標(biāo)本進(jìn)行研究顯示，64.3%的標(biāo)本COX-2過(guò)表達(dá)，且COX-2過(guò)表達(dá)與腫瘤分化程度以及患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(分別為P<0.001，P=0.002)[33]。Zhou等研究COX-2在食管癌組織中的表達(dá)及其與微淋巴管密度(microlymphatic density，MLD)關(guān)系的結(jié)果顯示，70%的食管癌患者過(guò)表達(dá)COX-2，并且COX-2過(guò)表達(dá)組的MLD(99.71±39.62)顯著高于低表達(dá)組(80.22±30.36)，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，同時(shí)MLD與淋巴轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度相關(guān)(P<0.05；P<0.01)，76例隨訪患者的中位OS為25.5個(gè)月，進(jìn)一步分析顯示COX-2表達(dá)、腫瘤組織學(xué)分級(jí)及MLD是食管癌患者OS的危險(xiǎn)因素，因此COX-2可能參與腫瘤的淋巴管生成，抑制COX-2可以抑制食管癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[34]。Jin等人對(duì)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP5在食管癌中作用的研究發(fā)現(xiàn)，ZIP5在ESCC中高表達(dá)，敲除ZIP5后食管癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力降低，且考慮與抑制COX-2密切相關(guān)[35]。總之，抑制COX-2的過(guò)表達(dá)可抑制食管癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

4.3 COX-2與食管癌的治療和預(yù)后的關(guān)系

Zhang等研究COX-2在食管癌放療患者中的表達(dá)及作用顯示，ESCC組織COX-2染色強(qiáng)度明顯高于正常對(duì)照組，ESCC組織COX-2過(guò)表達(dá)率為81.6%，正常對(duì)照組組織中COX-2過(guò)表達(dá)率為10.0%(P<0.05)，亞組分析結(jié)果顯示，臨床分期Ⅲ～Ⅳ、T3～4和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者更易發(fā)生COX-2過(guò)表達(dá)。COX-2陰性組有92.9%患者達(dá)到CR，而COX-2陽(yáng)性組僅有56.5%的患者達(dá)到CR(P=0.013)，同時(shí)COX-2的表達(dá)與食管癌患者對(duì)放療的反應(yīng)敏感性呈顯著負(fù)相關(guān)(R=-0.293，P=0.010)[36]，但與患者生存無(wú)關(guān)。既往研究也證實(shí)了COX-2的過(guò)表達(dá)與放療抵抗相關(guān)[37-38]。Okamura等的研究顯示，基因突變誘導(dǎo)的COX-2過(guò)表達(dá)可以降低食管癌細(xì)胞系TE13對(duì)5-氟尿嘧啶和順鉑的敏感性，可能通過(guò)上調(diào)BCL-2家族蛋白的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞株耐藥[39]。Huang等對(duì)91例接受CRT治療的食管癌患者進(jìn)行研究，將患者分為COX-2過(guò)表達(dá)和非過(guò)表達(dá)組，其中COX-2過(guò)表達(dá)患者的3 a總生存率較差，分別為32.2%和65.0%，有顯著相關(guān)性，可能與COX-2過(guò)表達(dá)增加食管癌患者放化療耐藥有關(guān)[37]。Choy的研究顯示，選擇性的COX-2抑制劑可增強(qiáng)放療敏感性，其機(jī)制可能是直接增加細(xì)胞輻射敏感性和直接抑制腫瘤新生血管的形成[40]。同時(shí)朱兆峰等研究證實(shí)COX-2的過(guò)表達(dá)可使食管癌患者對(duì)放療的敏感性下降[41]，吳慧等研究證實(shí)當(dāng)COX-2的表達(dá)減少時(shí)，食管癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性隨之增強(qiáng)[42]。此外，Yu的研究顯示，應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布可減少順鉑的細(xì)胞毒作用[43]。Lin等對(duì)食管鱗癌的潛在預(yù)后因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)COX-2是ESCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，為今后更有針對(duì)性地設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)[44]。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

食管癌是嚴(yán)重威脅人類健康及生存質(zhì)量的惡性腫瘤之一，致死率高、預(yù)后較差，為患者家庭、社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。COX-2是預(yù)防和治療食管癌的潛在分子靶點(diǎn)，抑制COX-2的過(guò)表達(dá)可以抑制食管癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也可抑制食管癌的進(jìn)一步浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，降低食管癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率，此外抑制COX-2的過(guò)表達(dá)也可提高食管癌患者對(duì)放化療的敏感性，提高食管癌患者治愈率。未來(lái)仍需深入研究COX-2與食管癌治療與預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)一步探究COX-2在食管癌發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制，研究出用于COX-2靶點(diǎn)的藥物，為食管癌的防治提供新思路。