吳 晗，高社干

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌是一種較為罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)生于食管[1]。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道和臨床資料顯示，小細(xì)胞癌主要發(fā)生在肺部，但亦可發(fā)生于其他任何組織器官，但概率較低，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)僅有約3.2%[2]。食管小細(xì)胞癌是最為常見的肺外小細(xì)胞癌，約占其中的52.0%～69.0%[3]，惡性程度高，易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[4]。

Remick等[3]首次明確了肺外小細(xì)胞癌的具體診斷條件：①活檢標(biāo)本的病理學(xué)診斷為小細(xì)胞癌；②排除肺部原發(fā)灶；③電子顯微鏡檢查，確認(rèn)細(xì)胞質(zhì)中有無神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的存在。

截止到目前，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南尚未針對食管小細(xì)胞癌建立一套標(biāo)準(zhǔn)的分期系統(tǒng)[4]。不過，國外有研究者參考肺小細(xì)胞癌的分期，根據(jù)病變浸潤范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，將食管小細(xì)胞癌分為局限期和廣泛期[5-6]。本研究回顧性分析48例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的診療經(jīng)過，沿用廣泛期與局限期的分期方式，并將治療方法歸類為單純局部治療和綜合治療。探尋不同分期的患者，以及局限期患者中，采用不同的治療方法治療的患者，他們之間在生存時(shí)間、不良事件、預(yù)后等方面的差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2015年1月1日至2019年12月31日河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)明確病理學(xué)診斷的原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者48例，入組患者的臨床資料均完整。其中男性29例，女性19例，男女比1.5∶1；年齡42～68歲，平均55歲；按UICC/AJCC分期(2002)分段及分期標(biāo)準(zhǔn)，病變位于食管胸上段6例，胸中段30例，胸下段12例，病變以中下段居多，占87.5%(42/48)；局限期31例，廣泛期17例；根據(jù)患者胃鏡報(bào)告描述，食管癌病變長度20～95 mm，平均60 mm；按我國食管癌臨床病理分型：潰瘍型16例，蕈傘型12例，腔內(nèi)型10例，髓質(zhì)型6例，縮窄型4例；根據(jù)病歷描述，所有食管小細(xì)胞癌患者均有不同程度的進(jìn)食后吞咽梗阻感或進(jìn)行性吞咽困難，7例伴有胸背部不同程度的疼痛。對兩組的基線特征運(yùn)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，兩組數(shù)據(jù)無明顯差異，可認(rèn)為兩組患者的病理基線特征基本平行。見表1。

1.2 治療方法入組的48例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(primary small-cell carcinoma of the esophagus，PSCCE)患者采用單純手術(shù)治療5例，單純放療5例，手術(shù)加輔助化療10例，手術(shù)加放、化療11例，放化療17例。采用手術(shù)治療的患者皆為局限期，TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期，采用食管癌根治術(shù)并淋巴結(jié)清掃。放射治療采用直線加速器。每天1次，每周5次，總劑量46～66 Gy?；煼桨竻⒖挤涡〖?xì)胞癌以EP方案(順鉑80 mg·m-2，靜脈點(diǎn)滴，在化療周期的第1天使用1次，依托泊苷100～120 mg·m-2，靜脈點(diǎn)滴，每天1次，在化療周期的第1～3天使用，化療周期間隔為21 d)為主，化療周期為6周期。

表1 單純治療組與綜合治療組臨床病理基線特征對比(n=48)

注：單純治療組和綜合治療組采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行對比。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化結(jié)果

48例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者中，除有7例因活檢標(biāo)本組織量過少或標(biāo)本因特殊原因不能借出外，對其余的41例患者的活檢標(biāo)本完成了免疫組化分析。結(jié)果為Syn陽性表達(dá)30例，NSE陽性表達(dá)37例，CgA陽性表達(dá)35例，Ki67高表達(dá)(>80%)29例，詳見圖1。圖2 A-D分別為NSE、CgA、Syn、Ki67陽性表達(dá)結(jié)果。

2.2 生存分析

對48例患者進(jìn)行電話隨訪，其中2例10個(gè)月后失訪，按死亡統(tǒng)計(jì)。其中37例局限期患者的中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月，11例廣泛期患者的中位生存時(shí)間為6.5個(gè)月。按照Log Rank檢驗(yàn)的結(jié)果，可以認(rèn)為局限期患者與廣泛期患者相比，生存時(shí)間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)本研究中48例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者，最終死亡原因多為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、多臟器功能衰竭，其中以肝、肺和顱腦轉(zhuǎn)移多見。

圖1 免疫組化分析結(jié)果

A:NSE陽性表達(dá);B:CgA陽性表達(dá);C:Syn陽性表達(dá);D:Ki67陽性表達(dá)。圖2 免疫組化結(jié)果

本組37例局限期患者中，采用手術(shù)、放療聯(lián)合化療的患者，定義為綜合治療組，共19例，最長生存時(shí)間為42個(gè)月，最短為6個(gè)月，MST為15.0個(gè)月，其1、2、3 a生存率為68%、37%、16%；單純放療、單純手術(shù)，因各種原因未聯(lián)合化療的患者，定義為單純局部治療組，共18例，其最長生存時(shí)間為27個(gè)月，最短為2個(gè)月，MST為8個(gè)月，其1、2、3 a生存率分別為33%、11%、0%。綜合治療組1、2、3 a生存率均優(yōu)于單純局部治療組，其中1 a生存率差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。兩組的生存曲線見圖3-4。按照Log Rank檢驗(yàn)的結(jié)果，可以認(rèn)為兩組患者的生存時(shí)間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 PESC患者單純局部治療與綜合治療的生存率對比 例(%)

圖3 單純局部治療組與綜合治療組的生存期對比

圖4 局限期與廣泛期患者生存期對比

2.3 不良事件

在整個(gè)臨床治療過程中，共出現(xiàn)14項(xiàng)不良事件，其中血液系統(tǒng)占5項(xiàng)，發(fā)生在非血液系統(tǒng)的共有9項(xiàng)。詳見表3。同樣是運(yùn)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，結(jié)果表明兩組的總體不良事件發(fā)生率(分別為33.33%和42.10%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，放射性食管炎的發(fā)生率，單純治療組要明顯低于綜合治療組(P<0.05)，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余各項(xiàng)不良事件，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

3.1 臨床特征

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌，惡性程度高，易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。發(fā)病率相對較低，占食管惡性腫瘤的1.5%～2.8%[7]。臨床癥狀與其余分型相比無明顯特異性，以吞咽困難最常見。有異位神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，但相對罕見。部分患者亦可伴有吞咽疼痛、胸背部疼痛、胸骨后不適等，還有少數(shù)患者可出現(xiàn)聲嘶，考慮為腫瘤侵及喉返神經(jīng)所致。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，70%以上的患者從出現(xiàn)首發(fā)癥狀到初診時(shí)間在1～3個(gè)月之間[8]。由于其具有高度的惡性及侵襲性，大多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

關(guān)于食管小細(xì)胞癌的分期，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上多按照病變累積的范圍將其分為局限期和廣泛期。局限期，顧名思義，病變局限于一定范圍，尚未穿透食管外膜，或僅侵及食管周圍組織，未侵犯縱膈、氣管，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或是有2處以下的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。廣泛期指病變的范圍已超過上述的局限之內(nèi)，多發(fā)生以肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等為主的遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移，伴或不伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。也有一些學(xué)者，參照食管鱗癌的分期標(biāo)準(zhǔn)，對食管小細(xì)胞癌進(jìn)行TNM分期[10]。為了便于更加系統(tǒng)的研究食管小細(xì)胞癌，有學(xué)者將這兩種方法結(jié)合到了一起，如美國的Ku等[11]報(bào)道的22例食管小細(xì)胞癌中，局限期18例，廣泛期4例，在TNM分期當(dāng)中Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期則分別為1例、10例、3例、8例。

表3 不良事件對比 例(%)

3.2 免疫組化

食管小細(xì)胞癌具有明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性的特點(diǎn)。常用的標(biāo)記物有NSE、CgA和Syn。對這些免疫組化染色，癌組織多呈彌漫性表達(dá)。NSE的敏感性最強(qiáng)，但是不如CgA和Syn的特異性強(qiáng)。因此，多將三者聯(lián)合應(yīng)用。本試驗(yàn)的41例組織標(biāo)本中，Syn陽性表達(dá)30例，NSE陽性表達(dá)37例，CgA陽性表達(dá)35例?？梢哉J(rèn)為，上述3種標(biāo)記物的陽性表達(dá)對于原發(fā)性食管小細(xì)胞癌有明顯的診斷價(jià)值。

3.3 治療方法

根據(jù)美國的SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)結(jié)果[12-13]，為不同分期的食管小細(xì)胞癌患者選擇合理的術(shù)前放療及手術(shù)方式，可以有效延長患者的生存期，提高他們的生活質(zhì)量。這為采用局部治療(手術(shù)或放療)手段治療原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(尤其在廣泛期食管小細(xì)胞癌)提供了理論基礎(chǔ)。Raja等[14]首次對原發(fā)性食管小細(xì)胞癌進(jìn)行了大樣本Meta分析，結(jié)果表明化療聯(lián)合手術(shù)或者化療聯(lián)合放療能有效延長患者的生存期。這項(xiàng)研究證明了化療在食管小細(xì)胞癌治療中的重要地位，證實(shí)了綜合治療的有效性。

在原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的治療過程中，根治切除手術(shù)和根治性放療是最有效的兩種局部治療手段，其地位不可替代[15]。但是，如果單純地使用局部放療，往往僅能使疾病獲得暫時(shí)性的緩解，仍然有高度的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明，聯(lián)合使用內(nèi)分泌治療、靶向治療可明顯延長局限期患者的生存時(shí)間[16-19]。在本研究中，上述結(jié)論得到了有力的證實(shí)。聯(lián)合治療組的患者，無論是中位生存時(shí)間還是1、2、3 a生存率，均優(yōu)于單純局部治療組，且各項(xiàng)結(jié)果均具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(即P<0.05)。而在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療組的發(fā)生率與單純局部治療組之間無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢哉J(rèn)為，相比于單純局部治療，更推薦原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者采用聯(lián)合治療。

3.4 預(yù)后

食管小細(xì)胞癌患者的預(yù)后很差，大多數(shù)患者初診時(shí)就伴有區(qū)域乃至遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。即使是局限期的患者，病情亦會很快進(jìn)展。局限期的患者預(yù)后明顯優(yōu)于廣泛期，但3 a生存率仍處于極低水平。對于局限期患者，綜合治療效果可以明顯提升患者生存時(shí)間及生存率，且不良事件的發(fā)生率與單純治療無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故而可認(rèn)為綜合治療可相對明顯改善患者預(yù)后。

本研究也有一定的局限性，僅納入了河南地區(qū)的原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者，并且研究方法為回顧性研究患者的活檢標(biāo)本及病歷資料。如果能夠增加研究中心數(shù)量，從患者入組開始密切監(jiān)測全部的治療過程，并詳細(xì)記錄治療方法、藥物劑量、不良反應(yīng)及應(yīng)對措施等，其研究結(jié)果將更有說服力。