袁兆琪 顧釧 朱朱 羅旭松 孫笛 楊軍

【提要】 隆突性皮膚纖維肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤，具有誤診率高、復(fù)發(fā)率高的臨床特點(diǎn)。萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤作為其中一種更為罕見的亞型，常因不同于經(jīng)典型、更為惰性的臨床表現(xiàn)，更易誤診和漏診，而延誤診斷和治療時(shí)機(jī)。本文對萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤診療相關(guān)的最新研究進(jìn)行綜述，為該罕見亞型的診斷和治療提供更為全面的參考。

隆突性皮膚纖維肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)，是一種間充質(zhì)細(xì)胞來源[1]、罕見的、低級別軟組織肉瘤(Cutaneous soft tissue sarcoma，CSTS)[2]。雖然罕見，卻占CSTS的18.4%，為第二常見類型[3]。由于皮損缺乏特異性，有著更像良性腫瘤的局部、緩慢、浸潤性生長的生物學(xué)行為[4]，常因誤診、漏診，而延誤了診斷和治療的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致確診時(shí)腫瘤體積較大、皮下浸潤程度較深[5]。此外，DFSP的三維重建顯示出其具有不規(guī)則邊緣和偽足樣延展特性，是導(dǎo)致臨床上擴(kuò)大切除范圍不足，腫瘤細(xì)胞殘留而極易復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[6]。

除最常見的經(jīng)典型外，DFSP還存在一些其他的形態(tài)學(xué)分型，如色素型(也稱為Bednar瘤)、纖維肉瘤型(Fibrosarcomatous DFSP，F(xiàn)S-DFSP)、黏液型、肌樣或肌纖維母細(xì)胞型、硬化型、混合型、巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞型(Giant cell fibroblastoma，GCF)以及萎縮型。在這些分型中，只有FS-DFSP與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[7]。認(rèn)識(shí)和了解不同的DFSP分型，可幫助臨床有效地減少對DFSP的漏診和誤診，及時(shí)明確診斷并選擇正確的治療策略。

DFSP初期表現(xiàn)為質(zhì)硬的無痛性斑塊，隨著病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)，突出于體表，表現(xiàn)為經(jīng)典的“隆突性”外觀[6]。但是，有極少數(shù)病例表現(xiàn)為萎縮、凹陷的惰性形態(tài)，不具備突出樣外觀。1985年，Lambert等[8]首次報(bào)道了這一DFSP罕見亞型的特點(diǎn)，并診斷為“非隆突性”皮膚纖維肉瘤，外觀類似于局灶性硬皮病。直至1987年，Page等[9]才將這種萎縮或凹陷性形態(tài)皮損的DFSP，命名為萎縮型DFSP。

萎縮型在DFSP中僅占1.7%[10]，臨床很少會(huì)考慮到DFSP的萎縮分型[11]。因其罕見性，多為個(gè)案報(bào)道和小范圍總結(jié)，因此本文對萎縮型DFSP進(jìn)行綜述，并結(jié)合最新的研究進(jìn)展，以期為該罕見亞型DFSP的診療提供更為全面的參考。

1 臨床表現(xiàn)

萎縮型是一種DFSP的罕見亞型，臨床上常被誤診為局灶性硬皮病、斑萎縮、基底細(xì)胞癌、瘢痕、皮膚淋巴細(xì)胞瘤、色素沉著、皮膚萎縮、脂膜炎、狼瘡等[10，12]。通常DFSP的典型特點(diǎn)是呈隆突樣外觀，早期常見為質(zhì)硬斑塊，呈紫色、偏紅的肉色或棕色斑塊[13]。萎縮型DFSP則表現(xiàn)為現(xiàn)棕褐色或紅偏灰紫色的萎縮樣或凹陷性斑塊，呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形狀，隱匿性的病程可長達(dá)20余年[14]。萎縮型DFSP病灶平均直徑約為1.5～2.0 cm，目前報(bào)道最大為13 cm×12 cm[15]。和大多數(shù)DFSP一樣，萎縮型DFSP好發(fā)于身體的軀干部分。文獻(xiàn)認(rèn)為，DFSP在性別上并沒有明顯的偏向性[3]，但也有研究認(rèn)為萎縮型更好發(fā)于女性[10，13]。年齡分布上，多發(fā)生在青壯年，也可發(fā)生于兒童[16-17]。皮膚鏡下表現(xiàn)，呈微黃背景下的血管分支、無色素網(wǎng)格[18]；有的顯示為紫紅色背景下的規(guī)則棕色線狀網(wǎng)格[19]。

萎縮型DFSP也被認(rèn)為可能是DFSP早期的形態(tài)。有研究將早期的DFSP根據(jù)臨床形態(tài)分為4類：①可觸及的真皮結(jié)節(jié)(進(jìn)展期會(huì)融合形成質(zhì)硬斑塊)；②類似瘢痕疙瘩呈皮膚增厚狀的均質(zhì)斑塊；③腫物；④萎縮型斑塊[20]。

2 組織學(xué)特點(diǎn)

萎縮型DFSP病理診斷存在被誤診為神經(jīng)纖維瘤、梭形細(xì)胞瘤[10]等情況。其典型特征是萎縮樣或凹陷性斑塊，超過50%以上的局部真皮發(fā)生萎縮[13]。組織學(xué)上，與DFSP的典型特征相一致，梭形細(xì)胞呈輻輪狀或?qū)訝钆帕校欀車恼嫫ず推は轮窘M織[9]。由于腫瘤可能沿著膠原纖維束或結(jié)締組織間隙向周圍或深部浸潤、侵襲，臨床上無法明確觀察到累及范圍。因此，當(dāng)擴(kuò)大切除范圍達(dá)到1～3 cm的時(shí)候，仍然會(huì)出現(xiàn)11%～53%的高復(fù)發(fā)率[6]。

免疫組化顯示，CD34呈彌漫性強(qiáng)陽性，ⅩⅢa陰性[13]；此外，其他標(biāo)志物如AE1/AE3、α-SMA、desmin、CD68、S-100、HMB45、melan-A和STAT6則呈陰性，Ki67指標(biāo)在1%～10%[10]。

免疫熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridisation，F(xiàn)ISH)分析中，有37.5%(6/16)顯示PDGFB相關(guān)基因重排[10]。常規(guī)檢查中，組織病理結(jié)合免疫組化可以明確DFSP的診斷，分子診斷并不是必要的。僅有5%的疑難病例(包括萎縮型DFSP)需要通過FISH或RT-PCR進(jìn)一步分析確認(rèn)[21-25]。

3 分子機(jī)制

DFSP的基因突變大多數(shù)(>95%)是由于t(17;22)(q22;q13.1)的易位，或是t(17;22)額外的環(huán)狀染色體的產(chǎn)生[26]。17號(hào)染色體上的Ⅰ型膠原α1基因(the collagen type 1-α-1 gene，COL1A1)和22號(hào)染色體上的血小板源性生長因子β鏈基因(the platelet-derived growth factor β-chain gene，PDGFB)的基因融合，導(dǎo)致了嵌合體COL1A1-PDGFB蛋白的產(chǎn)生。COL1A1編碼Ⅰ型膠原的α1鏈，而PDGFB編碼血小板源性生長因子β鏈(可通過促進(jìn)有絲分裂作用于多種細(xì)胞)。基因易位后，COL1A1和它的啟動(dòng)子，取代了PDGFB的抑制性調(diào)控位點(diǎn)，致使COL1A1-PDGFB的信使RNA高水平表達(dá)[27]。一旦PDGFB從COL1A1-PDGFB蛋白中裂解出，將通過自分泌的方式刺激細(xì)胞本身，導(dǎo)致惡性的生物學(xué)行為[27-28]。在基因易位過程中，COL1A1的長度可變的基因序列與相同的PDGFB的基因序列相并列。在COL1A1-PDGFB蛋白裂解后，COL1A1的片段與Ⅰ型膠原α2鏈(collagen type 1-α-2 chains，COL1A2)形成三聚體，分泌到細(xì)胞外[27]。

由于每一個(gè)腫瘤都有特定長度的COL1A1片段，因此不同的COL1A1和COL1A2的三聚體，是導(dǎo)致經(jīng)典型DFSP和萎縮型DFSP具有不同間質(zhì)的原因。作為腫瘤間質(zhì)的主要組分，異?？s減或組裝的膠原纖維可能是構(gòu)成萎縮型DFSP臨床特點(diǎn)和組織學(xué)表型的主要原因[26]。此外，也有文獻(xiàn)認(rèn)為，抑制PDGFB受體可使瘤體萎縮變平，也可以解釋萎縮型的表型特點(diǎn)[28]。

4 治療

與經(jīng)典型DFSP一樣，標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)切至切緣陰性的手術(shù)方式，是萎縮型DFSP優(yōu)先推薦的治療方法。Mohs顯微描記手術(shù)(Mohs Micrographic Surgery，MMS)的術(shù)中冰凍切片中，通過CD34免疫組化的染色可以很好地檢測到DFSP的極度不規(guī)則的邊緣侵襲情況。盡管尚未有文獻(xiàn)特別指出MMS可作為治療萎縮型DFSP的方法，但是MMS在有條件的情況下，仍然是治療DFSP的最佳選擇[6]。輔助放療和化療在臨床中并不常用，和伊馬替尼一樣，更適用于由于各種原因不能手術(shù)或不能進(jìn)一步手術(shù)但存在腫瘤細(xì)胞殘留或發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者[5，29-30]。

5 小結(jié)

萎縮型DFSP是一種罕見的DFSP亞型，臨床表現(xiàn)更類似于其他硬化型或萎縮型的皮膚疾病。加強(qiáng)對萎縮型DFSP在診斷和治療方面的了解和認(rèn)識(shí)，可以提高對具有隱匿性、惰性表現(xiàn)腫瘤的警惕性，做到早期診斷和徹底切除，更好地改善患者的功能和外觀。