薛曉彤 孫勇虎 周桂芝 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院) ，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

結(jié)節(jié)性類天皰瘡(pemphigoid nodularis, PN)是大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，臨床多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性癢疹樣皮損，伴或不伴有水皰形成，與BP有類似的免疫學(xué)特征。該病臨床較為少見，現(xiàn)報道我院診治1例。

1 臨床資料

患者，女，62歲。全身反復(fù)出現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié)10年，伴瘙癢。10年前，患者軀干、四肢無明顯誘因出現(xiàn)散在紅斑、丘疹，瘙癢明顯。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院口服抗過敏藥及外用多種藥物，具體不詳，皮疹偶有好轉(zhuǎn)，但停藥后復(fù)發(fā)。后皮疹逐漸增多，出現(xiàn)大量結(jié)節(jié)，瘙癢劇烈，遂于我院就診。既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)家族中有類似患者。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，未見明顯水皰(圖1)?？谇火つふ?。實驗室檢查及輔助檢查：血常規(guī)、生化常規(guī)未見明顯異常。IgE>1000 ku/L(<100 ku/L)。T淋巴細(xì)胞亞群正常。ELISA結(jié)果示：血清抗VII型膠原抗體陰性；血清抗DSG1和DSG3抗體陰性；血清抗BP230抗體陰性，血清抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。HLA-B*13∶01陰性。皮膚組織病理示：(右下肢)表皮角化過度、角化不全，淺表結(jié)痂，棘層增厚，真皮淺層血管周圍輕度單一核細(xì)胞浸潤(圖2a)。直接免疫熒光(DIF)：表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性 (圖2b)。間接免疫熒光(IIF)：天皰瘡、類天皰瘡循環(huán)抗體IgG 1∶10陰性。正常人皮膚鹽裂IIF：循環(huán)抗體IgG 1∶10陰性 (圖2c)。結(jié)合臨床、病理學(xué)檢查和其他輔助檢查，診斷為：結(jié)節(jié)性類天皰瘡。治療：口服沙利度胺25 mg日2次，復(fù)方甘草酸苷膠囊50 mg日3次，鹽酸奧洛他定片5 mg日2次，外用復(fù)方氟米松軟膏。治療1個月后，瘙癢明顯減輕。復(fù)查血清抗體，抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。后將治療方案改為口服沙利度胺25 mg日2次，雷公藤2片日3次，四環(huán)素0.5 g日4次，煙酰胺500 mg日3次。治療2周后，皮損減輕，皮紋增多，但皮疹仍未明顯減少，抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)，改治療方案為潑尼松40 mg日1次，環(huán)磷酰胺50 mg日3次，西咪替丁0.2 g晚1次。治療2個月后，肥厚性斑塊明顯變薄，丘疹、結(jié)節(jié)明顯變平，部分皮疹消退，留下色素沉著(圖1)，復(fù)查血清抗體仍顯示：抗BP180抗體>200 U/mL(0～20 U/mL)。目前繼續(xù)隨訪中。

圖1 1a～1c：軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，未見明顯水皰；1d～1f：潑尼松+環(huán)磷酰胺治療2個月后，肥厚性斑塊明顯變薄，丘疹、結(jié)節(jié)明顯變平，部分皮疹消退，留下色素沉著

圖2 2a：(右下肢)表皮角化過度、角化不全，淺表結(jié)痂，棘層增厚，真皮淺層血管周圍輕度單一核細(xì)胞浸潤(HE，×100)；2b、2c：表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(DIF,×200；IIF，×200)

2 討論

結(jié)節(jié)性類天皰瘡是大皰性類天皰瘡中的罕見類型。1979年首先由Provost等[1]進(jìn)行描述并報道2例，1981年由Yung等[2]正式命名為PN。國內(nèi)由顧福祥[3]于1994年首次報道1例。目前國內(nèi)外有完整臨床資料的報道共84例，國內(nèi)男女比例相近，國外女性多發(fā) (36/50)(表1)。以中老年人最為常見，國內(nèi)曾報道年齡最小的患者為18歲女性[4]，國外也有兒童期發(fā)病的個例報道[5]。該疾病的病因尚不明確，總結(jié)現(xiàn)有報道可能與藥物、腫瘤、免疫系統(tǒng)改變及其他疾病(如嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征)相關(guān)；部分患者原因不明，稱為特發(fā)性PN，此類型最為常見。本研究報告中的1例患者為中年女性，發(fā)病時無明顯誘因。

PN臨床皮損類似于結(jié)節(jié)性癢疹，表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)，多數(shù)患者病程中有水皰出現(xiàn)，也有少數(shù)患者僅見結(jié)節(jié)。分析已報道的病例，我們發(fā)現(xiàn)PN通常先出現(xiàn)瘙癢性丘疹、結(jié)節(jié)，一段時間后會出現(xiàn)緊張性水皰，潛伏期1個月至20年不等。皮疹好發(fā)于軀干及四肢，黏膜受累較為罕見。本研究中的患者發(fā)病10年，皮損表現(xiàn)為軀干及四肢散在暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分皮疹呈肥厚性斑塊，偶見抓痕、糜爛面，目前并無水皰生成，未見黏膜受累。

表1 PN患者基本特征、臨床表現(xiàn)及免疫學(xué)檢查總結(jié)

由于PN臨床表現(xiàn)不典型，故需要借助組織病理、免疫熒光、鹽裂及ELISA結(jié)果進(jìn)行診斷。PN典型病理表現(xiàn)為角化過度，棘層肥厚，海綿狀血管擴張，表皮下大皰形成以及真皮層可見嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎性浸潤。直接免疫熒光(DIF)示基底膜帶C3和/或IgG呈線狀沉積，間接免疫熒光(IIF)示抗基底膜抗體IgG滴度升高，鹽裂IIF顯示IgG抗體在表皮側(cè)沉積[6]。總結(jié)病例可知，絕大多數(shù)PN患者DIF均出現(xiàn)C3和/或IgG在基底膜帶線狀沉積；在50例行IIF檢查的患者中，有44例患者IIF為陽性(88%)(表1)。EILSA在診斷BP中是非常重要的，且與疾病發(fā)展相關(guān)，有研究表明，利用ELISA診斷BP的靈敏度為87%，特異性高達(dá)98%～100%[7]。在此，ELISA被用于進(jìn)一步診斷PN?？偨Y(jié)文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，PN中抗BP180抗體和抗BP230抗體可以單一陽性也可兩者均陽性。在20例行ELISA檢查的患者中，有12例患者(60%)抗BP180抗體陽性，1例患者(5%)抗BP230抗體陽性，7例患者(35%)抗BP180、BP230抗體均陽性(表1)。在本研究報道的病例中，DIF和IIF均為陰性，BP180抗體強陽性，我們推測可能與取材部位、取材時期等因素有關(guān)，建議進(jìn)一步取材。而抗BP180抗體>200 U/mL，遠(yuǎn)高于正常值范圍，因此我們認(rèn)為該結(jié)果具有診斷價值。

PN臨床上容易誤診為濕疹、結(jié)節(jié)性癢疹，需要與結(jié)節(jié)性癢疹進(jìn)行鑒別。相比于結(jié)節(jié)性癢疹，PN的皮疹可有紅斑，且大多數(shù)病灶出現(xiàn)較多糜爛和潰瘍。組織病理方面，PN大多與BP一致，而結(jié)節(jié)性癢疹病理主要表現(xiàn)為表皮嵴不規(guī)則地向真皮增生，真皮內(nèi)非特異性炎性浸潤[8]。DIF、IIF及ELISA結(jié)果可有效鑒別結(jié)節(jié)性癢疹和PN，PN患者在未有水皰生成時仍能檢測到BMZ自身抗體。此外，有研究表明，結(jié)節(jié)性癢疹的老年患者，抗BP180、BP230抗體可為陽性，但滴度較低(尤其是抗BP180抗體<30 U/mL)，DIF和IIF均為陰性[9]。

PN的治療仍缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)研究。目前的治療方案主要為系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，病情控制后逐漸減小劑量維持，有時需聯(lián)合使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、雷公藤、氨苯砜等。國內(nèi)有學(xué)者采用沙利度胺聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素或米諾環(huán)素配合煙酰胺治療本病[10，11]。此外，也有利用復(fù)方甘草酸苷、雷公藤、沙利度胺、煙酰胺、四環(huán)素聯(lián)合用藥治療PN的報道，治療效果良好[12]。國外有學(xué)者使用IVIg沖擊治療[13]，也有個案報道應(yīng)用磺胺甲氧噠嗪或孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸非索非那定對PN進(jìn)行治療，均取得一定療效[14，15]。一例由X性連鎖多內(nèi)分泌腺病、腸病伴免疫失調(diào)綜合征(IPEX)引起的PN使用利妥昔單抗進(jìn)行治療，皮疹明顯改善[16]。

總之，PN是BP的一個亞型，而不是結(jié)節(jié)性癢疹與BP的合并存在。臨床上對于表現(xiàn)為廣泛、持久瘙癢性丘疹、結(jié)節(jié)，且局部外用強效糖皮質(zhì)激素?zé)o效的老年患者，應(yīng)考慮該病的可能，給予相關(guān)病理、免疫熒光及血清學(xué)檢測，以明確診斷。