倪 萍 黃國惠 蒲亞玲 蒲泳君 李 嬌

四川省綿陽市中心醫(yī)院皮膚科，四川綿陽，621000

白癜風(fēng)為一種常見、多發(fā)的色素性皮膚病，一般臨床表現(xiàn)為局部或者泛發(fā)的白色斑片，其主要分為尋常型和節(jié)段型，尋常型又包含散發(fā)型、局限型、肢端型及泛發(fā)型。其可發(fā)生于所有種族，世界范圍內(nèi)發(fā)病率約為1%[1,2]。各年齡段均可發(fā)生，且隨著膚色越深其發(fā)病率隨之增高[3]。近年來大量研究證實白癜風(fēng)和自身免疫具有高度的相關(guān)性[4,5]，許多自身免疫性疾病患者(如斑禿、惡性貧血、甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的白癜風(fēng)發(fā)病率明顯高于一般人群，且白癜風(fēng)患者血清中能夠檢測出多種自身抗體，包括抗胃壁細(xì)胞抗體、甲狀腺抗體及抗核抗體[6,7]。白癜風(fēng)病程發(fā)展較緩，且對治療抵抗，伴有自行消退的特性，符合自身免疫疾病發(fā)病的規(guī)律[8]。同時糖皮質(zhì)激素常用于白癜風(fēng)的治療，間接證實了白癜風(fēng)的免疫發(fā)病機制[9]，以上研究均表明白癜風(fēng)與自身免疫性疾病密切相關(guān)。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)是白癜風(fēng)最常見的并發(fā)癥，有相關(guān)文獻(xiàn)報道其可能與白癜風(fēng)患者的遺傳家族史有關(guān)[10,11]。目前雖然證實了白癜風(fēng)與自身免疫性甲狀腺疾病高度相關(guān)性，然而關(guān)于白癜風(fēng)患者進(jìn)行自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險的預(yù)測模型尚無權(quán)威文獻(xiàn)報道。本研究擬探討白癜風(fēng)與自身免疫性甲狀腺疾病現(xiàn)狀及風(fēng)險因素，并構(gòu)建個性化的列線圖預(yù)測模型，旨在為識別白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病高風(fēng)險人群和制定預(yù)防策略提供一定的參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采取回顧性分析方法選取2017年2月至2019年1月我院皮膚科門診收治的276例白癜風(fēng)患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年《白癜風(fēng)診療共識》[12]中關(guān)于白癜風(fēng)診斷的標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲；(3)自身免疫性甲狀腺疾病符合《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺疾病的實驗室及輔助檢查》[13]中關(guān)于自身免疫性甲狀腺臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者基本資料或者病歷信息不全；(2)有精神病史或者無認(rèn)知功能患者；(3)伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能疾病。

1.2 研究方法 收集以往研究報道中的自身免疫性甲狀腺疾病危險因素[14,15]，結(jié)合專家意見制定自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險因素調(diào)查表，調(diào)查表內(nèi)容包括：(1)一般臨床資料包括年齡、性別、BMI、高血糖疾病史、高血脂疾病史、高血壓疾病史、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、是否合并暈痣、是否合并自身免疫性甲狀腺病、是否合并甲狀腺腫、是否合并甲狀腺腫瘤及是否處于活動期。(2)遺傳家族史資料包括是否有白癜風(fēng)及其他自身免疫性疾病家族史(如胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性萎縮性胃炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、干燥綜合征等)。(3)收集患者治療期間正性負(fù)性情緒量表 (PANAS)評分[16]作為負(fù)性情緒的評價標(biāo)準(zhǔn)，該量表由20個形容詞組成,包括正性情感詞和負(fù)性情感詞各10個,采用1“完全沒有 ”到5 “非常強”評分。正性、負(fù)性情感量表的內(nèi)部一致性系數(shù)分別是0.85和0.83。本文用正性情感詞表的得分作為受試者的積極心境水平測度值,得分越高表明積極心境水平越高。在本研究中積極心境問卷的內(nèi)部一致性系數(shù)為0.87。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究所有試驗數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中計量資料以(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，并采用t檢驗進(jìn)行單因素分析；計數(shù)資料采用卡方檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。列線圖采用R(R 3.5.3)軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立列線圖預(yù)測模型。同時應(yīng)用caret程序包進(jìn)行Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次做內(nèi)部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(shù)(C-index)。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生情況單因素分析 276例白癜風(fēng)患者中，男119例，女127例，年齡18～68歲，平均年齡為(27.12±5.26)歲。其中伴發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病患者49例，無自身免疫性甲狀腺疾病患者227例。兩組年齡、性別、BMI、高血脂、高血壓、是否合并暈痣、是否處于活動期、是否有白癜風(fēng)家族史及是否有甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤家族史均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組高血糖、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病危險因素的二元Logistic回歸分析 根據(jù)發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)與未發(fā)生AITD組一般基本信息資料及遺傳家族史相關(guān)資料對比結(jié)果，對高血糖、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等危險因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高血糖、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史為白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的獨立危險因素，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),均與白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病高度相關(guān)。

2.3 預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖風(fēng)險模型的建立及驗證 基于高血糖、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等7項因素是白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的獨立危險因素，建立預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型，此模型中，高血糖為80分，白癜風(fēng)病程為85分，白癜風(fēng)類型為80分，負(fù)性情緒為100分，吸煙為45分，自身免疫性甲狀腺病家族史為50分，其他自身免疫性疾病家族史為85分，列線圖模型相應(yīng)評分增加，相對應(yīng)的白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險上升(圖1)。并對該模型進(jìn)行驗證，具體如圖2，預(yù)測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力。同時本研究使用Bootstrap內(nèi)部驗證法對白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型進(jìn)行驗證，C-index指數(shù)高達(dá)0.857(95%CI：0.829～0.885)，見圖3，說明本研究列線圖模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

表1 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生情況單因素分析

圖1 預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險的驗證

圖3 列線圖模型預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的ROC曲線

表2 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

3.1 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的影響因素分析 白癜風(fēng)是由于獲得性色素脫失所致的一類疾病，然而造成黑素細(xì)胞破壞的細(xì)胞分子水平機制暫未明確。大多數(shù)研究結(jié)果顯示其可能與免疫異常有關(guān)，特別是細(xì)胞免疫，自體表皮移植及黑素細(xì)胞的培養(yǎng)成功，提高了白癜風(fēng)治愈率就是很好的證明[17]。近年來權(quán)威流統(tǒng)學(xué)研究表明，大部分白癜風(fēng)患者會并發(fā)一些自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病[18]。本研究白癜風(fēng)患者中自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病率高達(dá)17.75%，與文獻(xiàn)報道的15%～25%一致[19]。本研究中發(fā)現(xiàn)高血糖為白癜風(fēng)并發(fā)AITD的危險因素，鄒婧等[20]通過研究糖尿病和AITD相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，糖尿病為AITD的獨立危險因素，且AITD能夠影響到糖尿病患者血糖的控制，與本研究結(jié)果一致。張久丹等[21]通過分析白癜風(fēng)合并AITD的臨床特征發(fā)現(xiàn)，血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平同白癜風(fēng)患者的病程具有明顯相關(guān)性，病程越長，其血清TPOAb抗體陽性率越高，進(jìn)一步證實了本研究中白癜風(fēng)病程為AITD的獨立危險因素。同時本研究中尋常型白癜風(fēng)患者并發(fā)AITD的概率更高，據(jù)研究報道可能是由于節(jié)段型同尋常型的發(fā)病機制不同，造成尋常型更容易并發(fā)自身免疫性疾病[22]。吸煙和負(fù)性情緒也作為本研究中白癜風(fēng)合并AITD獨立危險因子，相關(guān)研究表明香煙中的氰化物能夠影響甲狀腺攝取碘且能夠加速排碘,進(jìn)一步造成甲狀腺激素合成的減少，且香煙中的尼古丁能夠促進(jìn)交感興奮作用使甲狀腺增大[23],影響其功能的自主性。負(fù)性情緒會造成神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)紊亂，降低機體的免疫能力，已在研究中證實長期的負(fù)性情緒同高血壓、癌癥、消化系統(tǒng)疾病及心血管疾病高度相關(guān)[24]。本研究同時對白癜風(fēng)患者的遺傳家族史做了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)有自身免疫性疾病家族史的白癜風(fēng)患者發(fā)生AITD的風(fēng)險明顯增高，提示在評估白癜風(fēng)患者并發(fā)AITD風(fēng)險時，要充分考慮到自身免疫性疾病家族史。

3.2 白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型建立及應(yīng)用價值 本研究建立預(yù)測白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，經(jīng)H-L擬合優(yōu)度檢驗及ROC曲線分析表明，該預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。在臨床應(yīng)用中，護(hù)理人員可將風(fēng)險因素對應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加得出總分，通過總分得出自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險。這一工具的應(yīng)用有助于臨床醫(yī)護(hù)人員依據(jù)患者各個危險因素的不同水平對患者的自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險進(jìn)行動態(tài)評估，并依此實施更有針對性的干預(yù)措施：如增強對糖尿病患者的血糖水平控制，對白癜風(fēng)病程較長、節(jié)段型白癜風(fēng)、以及有自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史患者要給予足夠的重視，加強白癜風(fēng)患者的心理護(hù)理，督促患者戒煙。

綜上所述，對白癜風(fēng)患者結(jié)合高血糖、白癜風(fēng)病程、白癜風(fēng)類型、負(fù)性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等因素綜合評估白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生率，能夠提高對白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的診斷效能，具有較高的臨床應(yīng)用價值，值得進(jìn)一步推廣使用。