崔建國 梁淑芹 齊潔 胡孟芬 趙潔 石斗飛 毛艷華 宓寶斌 馬慧 張清潭

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科（山東濱州256600）

根據(jù)《中國心血管病報告2018》概要［1］顯示，目前中國有心衰患者450萬，且心力衰竭患病率隨著年齡增加顯著上升。急性心力衰竭的患病率、病死率和再住院率一直居高不下。對于急性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療主要為強心、利尿、擴張冠脈血管，近45年來無明顯變化［2］。上述治療措施對于老年人可能引起心肌缺血、低血壓、心動過速以及心律失常從而導(dǎo)致不良后果［3］。所以亟需新的治療方法來改進(jìn)急性心衰的治療策略。利鈉肽在心力衰竭診斷及治療中至關(guān)重要［4］，但是心衰患者處于腦利鈉肽（BNP）缺乏的狀態(tài)［5］。本研究在老年急性心衰患者中采用小劑量聯(lián)合重組人腦利鈉肽（rhBNP）及沙庫巴曲纈沙坦干預(yù)BNP水平來觀察短期療效及安全性，以期為臨床提供進(jìn)一步的決策支持。檢索發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外尚未見相關(guān)報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017年1月至2019年10月期間初次在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院并確診為急性左心衰竭并且臨床資料完整的142例患者，其中男73例，平均年齡（72.59 ± 6.28）歲；女69例，平均年齡（72.29 ± 5.59）歲。所有入選者均簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法隨機分為3組，觀察組47例，常規(guī)治療+新活素組47例，常規(guī)治療組48例。3組之間性別、年齡、疾病分類、心功能分級及一般病史等基本情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。具體見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)所有納入患者急性心衰診斷均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］。具體為年齡在60歲以上；具有典型的心力衰竭癥狀及體征，如陣發(fā)性勞力性呼吸困難、端坐呼吸及粉紅色泡沫痰等；入院心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)均50%；NYHA心功能分級均在Ⅲ～Ⅳ級；NTproBNP 1 800 ng/mL；入院血壓95/60 mmHg。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重肝腎功能障礙、各種慢性惡性腫瘤、認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神疾病、對新活素成分過敏及不能配合治療或拒絕治療的患者。本研究經(jīng)過濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有納入患者家屬均簽署了知情同意書。

1.4 治療方法所有患者入院后均行臥床休息、吸氧、心電監(jiān)護、強心、利尿、去除誘因及處理基礎(chǔ)疾病等常規(guī)對癥支持治療。觀察組在此基礎(chǔ)上第一天給予注射用rhBNP（新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050033）0.5 mg，用50 mL生理鹽水稀釋后微量泵泵入持續(xù)20 ～24 h，均不應(yīng)用負(fù)荷劑量，連用3支，期間根據(jù)監(jiān)測血壓水平給予調(diào)整泵入速度。觀察組患者在新活素泵入同時給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171054）25 mg，每日兩次口服。常規(guī)治療+新活素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上僅應(yīng)用注射用rhBNP，用法、劑量及應(yīng)用時間同觀察組。常規(guī)治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病及病情變化應(yīng)用硝酸酯類、地高辛、β受體阻滯劑以及ACEI/ARB類藥物。

1.5 觀察指標(biāo)比較三組患者的治療效果：（1）患者呼吸困難、體征等完全緩解時間；（2）比較住院1周時NT-proBNP緩解程度；（3）出院時心功能改善程度；出院前6 min步行距離的差別；（4）舒張壓、收縮壓及心室率前后的改善程度。臨床完全緩解定義為夜間可平臥呼吸，無夜間憋醒，肺部濕性啰音消失或顯著減少。心功能評價采用紐約心功能分級法。6 min步行實驗測定為患者在住院部走廊快步行走，走廊長度75 m，每5 m設(shè)置一距離刻度，由兩位研究人員測定時間及患者步行距離，取平均值。NT-proBNP測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法。血壓及心率采用歐姆龍HEM-7125血壓計測定，測兩次取平均值。

表1 3 組患者基線資料比較Tab.1 Baseline data of three groups of patients 例（%）

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用Excel表建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，三組間比較采用R×C表χ2檢驗，組與組之間比較采用卡方分割法。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，三組間比較采用單因素ANOVA檢驗，組間兩兩比較采用SNK-q法；各組治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)），三組比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。均取雙側(cè)界值，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后心室率、血壓和NT-proBNP水平比較3組患者治療后心室率及NT-proBNP水平均較入院前顯著下降（P ＜0.001）。三組患者治療后舒張壓均較入院時下降，但只有觀察組患者治療前后舒張壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。觀察組患者治療后收縮壓較入院前輕微升高，其余兩組治療后收縮壓較入院時輕微下降，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表2-4。

2.2 3組患者治療臨床效果比較觀察組呼吸困難緩解天數(shù)少于常規(guī)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）；出院時6 min步行距離觀察組大于常規(guī)治療組（P ＜0.001）；出院舒張壓在觀察組低于常規(guī)治療組（P = 0.006）；治療1周時NT-proBNP水平在觀察組均低于常規(guī)治療組和常規(guī)+新活素組（P ＜0.001）；同時常規(guī)+新活素組也低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。3組之間心功能改善程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.051），見表5。

2.3 3組患者院內(nèi)死亡患者和存活患者入院資料比較3組患者在住院期間共發(fā)生院內(nèi)死亡9例，每組3例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。院內(nèi)死亡患者平均年齡及入院時NT-proBNP均大于院內(nèi)存活患者［（80.89 ± 3.66）歲vs.（71.87 ± 5.63）歲，t = 4.732，P ＜0.001］、［（32 934.78 ± 2 050.37）pg/mL vs.（21 223.64±8 721.32）pg/mL，t=11.489，P ＜0.001］；入院時心室率和EF值在院內(nèi)死亡患者顯著小于存活患者［（82.89±9.62）次/min vs.（112.00±12.62）次/min，t =-6.780，P ＜0.001］、［（32.78 ± 2.59）% vs.（38.79± 4.96）%，t =-6.240，P ＜0.001］。 入院收縮壓及舒張壓死亡患者均低于存活患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

急性心力衰竭是需要緊急處理的危及生命的疾病，具有很高的發(fā)病率和病死率，在老年人中尤為常見。急性心力衰竭和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活密切相關(guān)，包括RAAS系統(tǒng)及腦啡肽酶系統(tǒng)，通過抑制上述系統(tǒng)的激活可顯著改善預(yù)后［2］。現(xiàn)已證實利鈉肽在心力衰竭的診斷、預(yù)后及治療中起重要作用。內(nèi)源性BNP具有利尿、血管舒張、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感抑制作用，甚至可抑制炎癥［7-9］。雖然急性心力衰竭患者NTproBNP處于非常高的水平，但仍出現(xiàn)與外周血管阻力增加以及心臟充盈壓升高相關(guān)的鈉水潴留，說明存在BNP相對不足和/或抵抗的狀態(tài)［10］。此外，嚴(yán)重心衰時，內(nèi)源性和外源性BNP的生物反應(yīng)減弱，其機制與通過內(nèi)啡肽酶或清除受體使BNP清除增加有關(guān)［11］。

表2 觀察組患者治療前后效果比較Tab.2 Comparison of treatment effect before and after treatment in A group ±s

表2 觀察組患者治療前后效果比較Tab.2 Comparison of treatment effect before and after treatment in A group ±s

項目心室率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）觀察組治療前113.50±13.99 118.32±15.10 71.91±7.99 20 862.30±8 880.28治療后78.45±10.25 119.36±9.81 68.09±4.90 5 192.18±5 147.59 t值15.120-0.471 4.454 10.015 P值＜0.001 0.640 0.000＜0.001

表3 常規(guī)+新活素組患者治療前后效果比較Tab.3 Comparison of treatment effect before and after treatment in B group±s

表3 常規(guī)+新活素組患者治療前后效果比較Tab.3 Comparison of treatment effect before and after treatment in B group±s

治療前常規(guī)+新活素組治療后t 值P 值111.59±11.4882.11±11.3314.504＜0.001項目心室率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）119.34±14.30 71.86±7.46 21 541.27±9 664.59 116.73±10.85 70.32±7.39 7 619.27±4 623.53 1.938 1.641 10.684 0.059 0.108＜0.001

表4 常規(guī)治療組患者治療前后效果比較Tab.4 Comparison of treatment effect before and after treatment in C group±s

表4 常規(guī)治療組患者治療前后效果比較Tab.4 Comparison of treatment effect before and after treatment in C group±s

常規(guī)治療組項目心室率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）治療前110.93±12.41 117.56±16.46 74.53±9.23 21 266.38±7 720.26治療后82.73±11.66 115.20±10.50 73.04±8.60 12 604.31±6 811.50 t 值13.175 1.387 1.003 10.472 P 值＜0.001 0.172 0.321＜0.001

表5 3 組患者臨床效果比較Tab.5 Comparison of clinical effects of three groups±s

表5 3 組患者臨床效果比較Tab.5 Comparison of clinical effects of three groups±s

注：觀察組vs.常規(guī)治療組，aP ＜0.05；觀察組vs.常規(guī)+新活素治療組，bP ＜0.05；常規(guī)治療組vs.常規(guī)+新活素治療組，cP ＜0.05

觀察組 常規(guī)+新活素組 常規(guī)治療組F/χ2/H P 值項目臨床緩解天數(shù)（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，d）6 min 步行距離（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，m）出院心室率（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，次/min）出院收縮壓（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，mmHg）出院舒張壓（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，mmHg）NT-proBNP（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，pg/mL）心功能改善程度［例（%）］1 級2 級3 級4.39±1.26 442.05±78.32 78.45±10.25 119.36±9.81 68.09±4.90 5 192.18±5 147.59 11（25.0）26（59.1）7（15.9）4.68±1.16 385.68±82.50b 82.11±11.33 116.73±10.85 70.32±7.39 7 619.27±4 623.53b 21（47.7）17（38.6）6（13.6）5.91±2.19a 343.11±95.28a 82.7333±11.660 73 115.20±10.50 73.04±8.60a 12 604.31±6 811.50ac 22（48.9）19（42.2）4（8.9）11.002 14.888 1.919 1.822 5.368 20.191 5.934＜0.001＜0.001 0.151 0.166 0.006＜0.001 0.051

2001年FDA首次批準(zhǔn)rhBNP應(yīng)用于急性心衰的治療。多項研究顯示其可通過減輕肺動脈鍥壓、左室舒張壓、外周血管阻力等改善患者的血液動力學(xué)及呼吸困難癥狀［11］。但也有研究發(fā)現(xiàn)其能增加腎功能損害及病死率［12-13］，考慮主要與應(yīng)用較大劑量導(dǎo)致的低血壓有關(guān)［11，14］。

為減少潛在的低血壓副作用，本研究應(yīng)用rhBNP無初始沖擊量，以0.5 mg/d的小劑量持續(xù)緩慢靜脈輸注，并配合小劑量的沙庫巴曲纈沙坦口服。人為補充rhBNP及減少內(nèi)源性BNP的降解可以減少內(nèi)源性proBNP的大量釋放，從而使得NTproBNP顯著下降。本研究應(yīng)用上述方案治療后老年心衰患者舒張壓顯著下降，收縮壓反而有輕度升高趨勢，其可能機制與心功能改善后心肌收縮力增強使循環(huán)血容量增加及抑制RAAS系統(tǒng)從而改善外周血管阻力有關(guān)。本研究顯示3組患者經(jīng)治療后均顯著減輕呼吸困難癥狀，減少NT-proBNP水平，但實驗組改善呼吸困難用時最短，NT-proBNP水平下降程度更大。雖然心功能改善程度三組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組心功能改善2 ～3級占比大于另外兩組，且觀察組患者出院前6 min步行距離顯著大于另外兩組。三組各有3例死亡不良事件，因例數(shù)較少，臨床意義尚需進(jìn)一步探討。單就死亡病例分析發(fā)現(xiàn)死亡患者較存活患者年齡更大、NT-proBNP更高，但入院心室率和EF值更低，與國外研究相似［15］。

國外一項研究［16］以NT-proBNP水平指導(dǎo)治療方案來觀察臨床效果，結(jié)果為中性。出現(xiàn)中性結(jié)果的原因考慮為此研究僅僅以降低NT-proBNP水平為導(dǎo)向，但忽略了其他機制對于心衰的作用，比如P物質(zhì)、緩激肽等［17］，這也可能是單純補充rhBNP出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因［18］。PARADIGM-HF和PIONEER-HF在急性失代償心力衰竭早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦減少內(nèi)源性BNP降解可顯著降低NT-proBNP水平及降低病死率和再住院率，具體機制可能與其多重機制有關(guān)［19-21］。

雖然多項研究［22］結(jié)果顯示rhBNP對于急性心衰的治療并不能改善長期預(yù)后，當(dāng)然也是存在爭議的?？赡芤驗槠浜鲆暳思毙孕乃サ闹委熢瓌t主要為穩(wěn)定血液動力學(xué)以期為后續(xù)治療爭取機會而非主要改善長期預(yù)后［6］。相對于正性肌力藥對于急性心衰長期預(yù)后的負(fù)面效應(yīng)，rhBNP具有一定優(yōu)勢［3］。本研究創(chuàng)新點在于基于常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量rhBNP快速糾正內(nèi)源性BNP缺乏，同時聯(lián)合口服沙庫巴曲纈沙坦以升高內(nèi)源性BNP水平以及發(fā)揮其他抗心衰的機制，兩者均給予最小劑量從而減少對于血壓的不利影響。

綜上所述，在老年急性心衰患者中早期聯(lián)合應(yīng)用小劑量rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦可在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低NT-proBNP水平、改善呼吸困難癥狀，且不會造成嚴(yán)重低血壓等并發(fā)癥，可以作為老年急性心衰治療措施的重要改進(jìn)。本研究不足之處在于研究例數(shù)少，觀察時間較短，未能進(jìn)一步探討其他客觀指標(biāo)，并需要延長隨訪時間以進(jìn)一步探討其對預(yù)后的影響。