姚浙呂，徐運

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病的出血性影像標(biāo)志物，在MRI梯度回波序列和SWI序列上呈小（直徑≤5～10 mm）而圓或卵圓的低信號病變，周圍有暈染。CMBs檢出率隨著年齡的增長而攀升，從45～50歲人群的6．5%升至80～89歲人群的35．7%[1]。在日益老齡化的社會中，卒中對全球公共衛(wèi)生的負擔(dān)日趨加重，研究顯示CMBs可能是未來卒中的標(biāo)志，其分布及數(shù)目對未來卒中的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要預(yù)測價值。另一方面，CMBs增加抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的報道也為臨床決策帶來了困惑。本文探討CMBs與原發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、缺血性卒中及抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，以期為臨床醫(yī)生評估和管理通過MRI發(fā)現(xiàn)CMBs的患者提供指導(dǎo)。

1 腦微出血與缺血性卒中的相關(guān)性

缺血性卒中患者CMBs的發(fā)生率為35%～ 71%[2]，其中腔隙性梗死患者CMBs的發(fā)生率為53．5%，較動脈粥樣硬化性卒中（36．0%）和心源性卒中（19．4%）患者高。TIA患者中CMBs很少見。鹿特丹掃描研究顯示，腔隙性梗死與深部或幕下CMBs相關(guān)，而與腦葉CMBs無關(guān)[1]。近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，深部CMBs的負荷隨腔隙性梗死的嚴(yán)重程度加重而顯著增加，可能由于深部CMBs和腔隙性梗死均與高血壓相關(guān)[3]。Jeon等[4]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者早期即可迅速新發(fā)CMBs，發(fā)病一周內(nèi)新CMBs的發(fā)生率為12．7%，控制血壓可能有助于預(yù)防CMBs的發(fā)生發(fā)展。

既往研究顯示，在無腦血管病史的人群，CMBs能使未來卒中風(fēng)險增加2倍[5-6]，CMBs也是TIA后早期卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[7]。近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，隨著CMBs負荷的增加，ICH的相對危險度比缺血性卒中的上升幅度更大。然而即使在合并＞20個CMBs的患者，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對風(fēng)險仍顯著高于ICH[8-9]。但也有相反的證據(jù)表明，CMBs的負荷和位置與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險無關(guān)[10]。

在不同人種的缺血性卒中及TIA患者中，CMBs可能具有不同的預(yù)后意義。合并CMBs的亞洲患者主要表現(xiàn)為ICH風(fēng)險升高，缺血性卒中風(fēng)險增高不明顯；而歐洲患者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增高，ICH風(fēng)險僅有輕微升高趨勢[11]。

近期Wei等[12]發(fā)現(xiàn)存在一種腦小血管病標(biāo)志物與缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加有關(guān)，而同時存在兩種及以上腦小血管病標(biāo)志物是抗出血轉(zhuǎn)化的保護因子，其中CMBs似乎加速出血轉(zhuǎn)化的發(fā)展，而其他腦小血管病標(biāo)志物則可能削弱CMBs的作用，這可能是不同標(biāo)志物同時存在時產(chǎn)生了類似于缺血預(yù)處理的神經(jīng)保護作用所致[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，腦小血管病在卒中發(fā)生、發(fā)展中起著復(fù)雜的作用，需要進一步研究以闡明其潛在的機制。

2 腦微出血與原發(fā)性腦出血的相關(guān)性

CMBs在原發(fā)性ICH患者中的患病率高達50%～80%[13]。多數(shù)首發(fā)或再發(fā)ICH的出血部位與基線CMBs部位一致，尤其深部ICH的對應(yīng)率高于腦葉ICH，提示CMBs和ICH可能存在相似的病理生理機制，CMBs的部位可能預(yù)示未來ICH的部位[5]。

越來越多的研究顯示CMBs，尤其是腦葉CMBs，能增加ICH風(fēng)險，且兩者之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[5]。Debette等[6]發(fā)現(xiàn)，合并CMBs的人群未來發(fā)生ICH的風(fēng)險是無CMBs人群的3．82倍。一項隨訪研究顯示，在非腦葉出血患者中，CMBs發(fā)生率與腔隙性梗死的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)；在腦葉出血患者中，CMBs則與ICH發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[14]。在鹿特丹掃描研究中，深部或混合型CMBs后續(xù)發(fā)生卒中的風(fēng)險最高，分別使ICH和缺血性卒中風(fēng)險增加3倍和6倍，而腦葉型CMBs僅增加ICH風(fēng)險[5]。

然而也有研究報道基線期和進展期CMBs的負荷與未來ICH風(fēng)險無相關(guān)性[15]。來自多個隊列的新證據(jù)表明，當(dāng)校正另一種ICH相關(guān)因素——皮質(zhì)淺表鐵質(zhì)沉積后，腦葉CMBs不再與未來ICH風(fēng)險獨立相關(guān)[16]。這提示前者可能部分混淆了之前報道的CMBs與ICH發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。

血腫體積是影響原發(fā)性ICH結(jié)局的重要因素之一，血腫擴大強烈提示預(yù)后不良。CMBs在血腫體積和擴大中的作用尚未明確。既往多數(shù)研究認為，嚴(yán)重的CMBs是血管壁脆弱的標(biāo)志，并可能影響繼發(fā)破裂的級聯(lián)，增加ICH后持續(xù)出血的風(fēng)險。Martí-Fàbregas等[17]發(fā)現(xiàn)高負荷（＞10個）CMBs與ICH患者血腫擴大風(fēng)險增加有關(guān)。然而近年來多項研究顯示，CMBs并未加劇、甚至限制了血腫擴大。Boulouis等[18]發(fā)現(xiàn)CMBs缺如與較大腦葉ICH和深部ICH均相關(guān)，其中與腦葉ICH血腫擴大的頻繁發(fā)生獨立相關(guān)。高負荷CMBs所致的血管壁增厚可能有助于抵抗血腫擴大過程中由血腫周邊機械剪切力引起的二次血管破裂，限制了血腫的擴大[18]。

急性腦出血抗高血壓治療試驗2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage-2，ATACH-2）的一項亞組分析發(fā)現(xiàn)存在CMBs與不存在CMBs相比，采用急性或標(biāo)準(zhǔn)降壓方案，24 h內(nèi)血腫擴大的風(fēng)險及3個月不良預(yù)后的風(fēng)險相似，提示CMBs可能不影響患者對急性降壓治療的反應(yīng)[19]?？偰X小血管病評分，尤其是CMBs是ICH患者3個月神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨立危險因素[20]。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于預(yù)測ICH患者的轉(zhuǎn)歸。

3 腦微出血對抗栓治療的影響

3．1 靜脈溶栓 靜脈溶栓是急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療。癥狀性出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性卒中接受靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，6%～10%的患者在接受靜脈溶栓治療后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化[21]。預(yù)測缺血性卒中患者在靜脈溶栓治療后發(fā)生ICH及缺血性卒中的風(fēng)險對提高治療的有效性和安全性具有重要意義。

Kdwell等[22]研究發(fā)現(xiàn)，80%出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在原先急性缺血區(qū)，然而有少數(shù)與基線CMBs部位一致，遠離急性缺血區(qū)域，提示雖然大多數(shù)溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化病例可能是由急性損傷組織的再灌注損傷所致，但也有少數(shù)病例，特別是那些合并CMBs位于遠離急性缺血區(qū)域的患者，可能與先前存在的CMBs有關(guān)。Braemswig等[23]研究發(fā)現(xiàn)，1．8%的患者在溶栓后發(fā)生遠端ICH，有新CMBs的患者較無CMBs的患者更常見，71%的溶栓后遠端ICH呈嚴(yán)格的腦葉分布。與其他ICH類型相比，CMBs與遠端ICH風(fēng)險的相關(guān)性更強[24]。

CMBs是否增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險及相應(yīng)風(fēng)險是否與溶栓獲益相抵，是目前臨床研究關(guān)注的熱點問題。由于納入研究人群及影像學(xué)技術(shù)等差異，目前尚無一致結(jié)論。多項薈萃分析顯示，合并CMBs的缺血性卒中患者發(fā)生ICH是無CMBs的患者的1．4～2．9倍[24-25]，CMBs與溶栓后3～6個月功能預(yù)后不良相關(guān)[24，26]。現(xiàn)有研究表明，CMBs的負荷可能是決定溶栓患者能否獲益的重要因素。Soo等[27]對908例中國急性缺血性卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)，在CMBs≥5個的患者中，ICH的發(fā)生風(fēng)險和死亡率似乎超過了溶栓治療帶來的益處。近期Wilson等[8]進行的一項對隊列研究的匯總分析表明，近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，不論CMBs的數(shù)量、分布以及所接受的抗栓治療的類型如何，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對風(fēng)險均顯著高于ICH。該發(fā)現(xiàn)提示CMBs在神經(jīng)影像上的存在、分布方式和負荷可能對改變卒中二級預(yù)防的既定凈效益沒有明顯影響，不應(yīng)成為選擇合適抗栓治療的決定因素。然而，與這些積極關(guān)聯(lián)相反，近期兩項薈萃分析顯示，CMBs并不增加靜脈溶栓后早期繼發(fā)ICH的風(fēng)險[26-28]，對于需要溶栓的患者，由CMBs引起的ICH升高的風(fēng)險可能可以忽略不計，且不會超過溶栓治療的益處。

2019年美國新版急性缺血性卒中早期管理指南建議：對于合并少量（1～10個）CMBs患者，靜脈溶栓是合理的；而對于合并高負荷（＞10個）CMBs患者，靜脈溶栓治療獲益無法確定[29]，因此對于此類患者溶栓時需慎重權(quán)衡。然而，此安全閾值存在一定局限性。首先，CMBs在病程中可能是在不斷迅速進展的；其次，CMBs的檢出取決于影像學(xué)序列參數(shù)和場強等因素，較高的場強和高敏感序列的使用能顯著提升CMBs檢出率，因此不同影像學(xué)技術(shù)存在不同的安全閾值，需要對不同序列進行比對以得出更確切的數(shù)據(jù)；另外，不同分布的CMBs對ICH和靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化作用存在差異以及西方人和東方人之間存在異質(zhì)性，需要進一步的標(biāo)準(zhǔn)化研究指導(dǎo)臨床決策。

3．2 抗血小板治療 抗血小板藥物是否增加CMBs風(fēng)險目前仍存在爭議。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在卒中患者中，抗血小板藥物增加CMBs的風(fēng)險，而對于無腦血管病史的人群，抗血小板藥物并不增加CMBs風(fēng)險。近期的一項薈萃分析顯示，抗血小板藥物的使用僅與腦葉型CMBs風(fēng)險增加相關(guān)，而與深部或幕下型CMBs風(fēng)險增加無關(guān)[31]。

CMBs增加抗血小板治療患者ICH風(fēng)險，且增加的風(fēng)險與CMBs負荷呈正相關(guān)[31-32]。近期Lau等[10，32]對使用抗血小板藥物預(yù)防卒中的白種人和中國患者的隨訪研究的兩項回顧分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪第一年，即使合并≥5個CMBs的患者，出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)和冠心病的風(fēng)險高于ICH和外周出血發(fā)生風(fēng)險（11．6%vs3．9%）。但該比率隨著時間的推移而變化，一年以后，在合并＜5個CMBs的患者，前者事件發(fā)生率仍高于后者（10．8%vs2．4%）；而在合并≥5個CMBs的患者，兩者發(fā)生風(fēng)險大致相等（11．2%vs12．0%）。此外，合并CMBs的患者再發(fā)的缺血性卒中多為非致殘性，而發(fā)生的ICH多為致殘性和致命性。一項研究人群主要為白種人的重啟或停止抗血栓藥物隨機試驗（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）的亞組分析顯示，無論CMBs負荷、分布如何，抗血小板治療沒有額外增加，甚至進一步減少了ICH發(fā)生風(fēng)險[33]。因此，對于合并≥5個CMBs的新發(fā)急性缺血性卒中患者，無論白種人還是中國人，發(fā)病首年使用抗血小板藥物可能是安全有益的，而在發(fā)病1年后，尤其對于中國患者，使用抗血小板藥物時需謹慎權(quán)衡。

Kim等[2]發(fā)現(xiàn)，在合并高負荷CMBs的腦梗死患者中，服用西洛他唑較阿司匹林，發(fā)生ICH和主要心血管事件的比例更低，可能是該類患者更優(yōu)的選擇。

3．3 抗凝治療 合并心房顫動的缺血性卒中患者30%存在CMBs[34]，因此深入了解CMBs對抗凝治療的影響對于優(yōu)化防治策略至關(guān)重要。長期口服抗凝藥是心房顫動患者預(yù)防缺血性卒中的一線治療方式，癥狀性出血轉(zhuǎn)化是其主要并發(fā)癥之一，年發(fā)生率約0．8%[9]。縱向研究顯示，華法林增加患者新發(fā)CMBs的風(fēng)險，且與嚴(yán)格的腦葉CMBs相關(guān)性更高[35]。多項研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是接受華法林治療的心源性卒中患者后續(xù)ICH風(fēng)險增加的獨立危險因素，而與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險無關(guān)[35-37]。合并CMBs的心源性卒中患者，發(fā)生ICH的風(fēng)險是無CMBs患者的2．7～4倍[9，35-38]，華法林相關(guān)性ICH風(fēng)險與基線CMBs數(shù)量呈正相關(guān)[9，35]。一項納入290例接受華法林治療的中國心房顫動患者的研究顯示，ICH風(fēng)險在合并0～4個CMBs的患者中低于缺血性卒中風(fēng)險，但在合并≥5個CMBs患者中卻超過了缺血性卒中風(fēng)險[18]，CMBs可能用作預(yù)測未來ICH風(fēng)險的指標(biāo)，以識別高危人群并指導(dǎo)抗凝劑的使用。

近年來非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在臨床上的應(yīng)用愈加廣泛，多項研究顯示NOACs并不增加CMBs風(fēng)險，即使在出血風(fēng)險較高的亞洲人群[39-40]。目前關(guān)于NOACs相較于華法林所降低的ICH風(fēng)險能否擴展到合并CMBs的患者的研究資料仍十分有限，現(xiàn)有研究顯示抗凝劑的種類與后續(xù)發(fā)生ICH的風(fēng)險無關(guān)[9，36]。未來需要更多研究來闡明不同抗凝劑對CMBs患者預(yù)后的影響。

4 展望

CMBs與卒中的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。CMBs不僅是潛在腦小血管病變的標(biāo)志，還可能是未來卒中的前奏，其數(shù)目和部位對卒中患者未來發(fā)生卒中的風(fēng)險、分布和類型具有重要預(yù)測價值。目前傾向于認為CMBs增加抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，但多數(shù)情況下還不足以作為改變抗栓治療策略的依據(jù)，然而將CMBs作為一個指導(dǎo)風(fēng)險-效益評估的指標(biāo)可能是合理的，尤其對合并多發(fā)CMBs的急性缺血性卒中患者，行抗栓治療時需謹慎個體化評估。未來仍需進行大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的臨床研究以進一步明確CMBs與卒中的關(guān)系，從而對卒中防治提供更可靠的決策依據(jù)。