李亞強(qiáng)，張梅，薛敏，李靜，劉培培，陳光

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，與卒中不良預(yù)后密切相關(guān)。由于PSD可以治療，早期識(shí)別及診斷對(duì)患者的臨床預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，炎癥反應(yīng)在PSD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在揭示炎癥和血栓形成途徑方面具有優(yōu)勢(shì)，并且與單獨(dú)使用血小板或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，在預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷方面有很好的作用[2]。既往研究顯示，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平、PLR是PSD的獨(dú)立影響因素[3-4]。然而，關(guān)于兩者聯(lián)合對(duì)PSD預(yù)測(cè)價(jià)值的研究未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討入院時(shí)血清Hcy聯(lián)合PLR預(yù)測(cè)PSD的應(yīng)用價(jià)值。

1 研究對(duì)象和方法

1．1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入2018年9月- 2019年9月安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)CT或MRI檢查確診；③發(fā)病7 d內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有明確的抑郁病史，或抑郁癥家族史；②既往有精神障礙，或正在服用精神類(lèi)藥物；③因認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙、聽(tīng)力障礙、嚴(yán)重理解障礙或失語(yǔ)等不能配合完成檢查；④合并其他嚴(yán)重疾病（嚴(yán)重感染、自身免疫學(xué)疾病、惡性腫瘤等）；⑤腦出血；⑥隨訪中退出或失訪。本研究經(jīng)安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2018B15），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1．2 研究方法

1．2．1 資料采集及評(píng)定 記錄患者的一般臨床資料，包括人口學(xué)信息（年齡、性別、BMI），血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中史、吸煙、飲酒），實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B、Hcy、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)），卒中梗死部位，入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

高血壓：高血壓病史和新診斷的高血壓；糖尿?。禾悄虿∈泛托略\斷的糖尿病；卒中史：包括出血性和缺血性卒中；吸煙：連續(xù)或累計(jì)吸煙≥6個(gè)月，或少于6個(gè)月每天吸煙；飲酒：平均飲酒（乙醇）量≥40 g/d，連續(xù)或累計(jì)飲酒≥6個(gè)月。

1．2．2 血清Hcy、血小板、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)定 試驗(yàn)對(duì)象于入院第2天晨起抽取空腹靜脈血樣本，分別儲(chǔ)存在一次性負(fù)壓真空血常規(guī)管（EDTA-K2抗凝）3 mL、一次性真空采血管促凝管4 mL。充分混勻后用全自動(dòng)五分類(lèi)血液細(xì)胞分析儀（儀器及試劑購(gòu)自邁瑞南京生物技術(shù)有限公司）測(cè)定血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比值。對(duì)真空采血管促凝管采用TD5A臺(tái)式低速離心機(jī)離心5 min（轉(zhuǎn)速4000 r/min）分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)Hcy水平（檢測(cè)儀器購(gòu)自西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司-全自動(dòng)生化分析儀；檢測(cè)試劑購(gòu)自重慶中元生物有限公司），嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1．2．3 抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 對(duì)所有入組患者以住院或門(mén)診方式隨訪3個(gè)月，抑郁依據(jù)患者臨床癥狀按照美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-V）診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[6]。根據(jù)入組患者是否診斷抑郁，分為PSD組和對(duì)照組（卒中后非抑郁）。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否出現(xiàn)抑郁為因變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析與PSD相關(guān)的因素。應(yīng)用ROC曲線分析比較Hcy、PLR及Hcy聯(lián)合PLR（并聯(lián)）預(yù)測(cè)PSD的應(yīng)用價(jià)值，曲線下面積越接近1表明預(yù)測(cè)價(jià)值越好。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者的基線特征比較

表2 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析

2 結(jié)果

共收治493例急性缺血性卒中患者，排除發(fā)病前診斷抑郁者12例，嚴(yán)重失語(yǔ)無(wú)法配合完成檢查者28例，因失訪或退出資料不完整者45例。最終納入408例患者，年齡范圍為40～86歲，平均年齡為65．86±8．61歲，其中男性203例（49．75%），女性205例（50．25%）。發(fā)病后隨訪3個(gè)月，診斷為抑郁的患者總數(shù)為162例（39．70%）。

2．1 兩組基線特征比較 與對(duì)照組相比較，PSD組飲酒史患者比例較低，關(guān)鍵部位（額葉、顳葉、基底節(jié)）梗死患者比例較高，入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高，空腹血糖、Hcy水平及PLR較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；余基線資料在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2．2 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生抑郁為因變量（賦值：否=0，是=1），以基線資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分升高（OR1．422，95%CI1．291～1．565，P=0．023）、空腹血糖水平升高（OR1．120，95%CI1．014～1．236，P=0．046）、Hcy≥12．36 μmol/L（OR3．841，95%CI2．270～6．500，P＜0．001）、PLR≥127．92（OR5．197，95%CI3．040～8．886，P＜0．001）均為PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

2．3 Hcy、PLR預(yù)測(cè)PSD的ROC曲線 Hcy預(yù)測(cè)PSD的曲線下面積為0．779（95%CI0．726～0．819，P＜0．001），最佳界值為16．96 μmol/L，敏感度68．7%，特異度74．69%。PLR預(yù)測(cè)PSD的曲線下面積為0．766（95%CI0．721～0．811，P＜0．001），最佳界值為198．48，敏感度62．60%，特異度79．63%。Hcy聯(lián)合PLR預(yù)測(cè)PSD的曲線下面積為0．835（95%CI0．796～0．874，P＜0．001），敏感度64．5%，特異度88．27%（圖1）。

3 討論

PSD是急性缺血性腦血管病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，既往研究報(bào)道PSD的發(fā)生率為18．5%～51．2%[7]。本研究發(fā)現(xiàn)PSD在入院后3個(gè)月的發(fā)生率為39．7%，與既往研究基本符合。這可能與PSD的判定時(shí)間、心理評(píng)估方法以及判定標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)，PSD的診斷是—個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)于卒中后抑郁的發(fā)病率有重要影響。既往研究顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血糖、卒中嚴(yán)重程度、偏癱、失語(yǔ)和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)鍵部位梗死與PSD相關(guān)[8-9]。本研究也發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NIHSS評(píng)分、空腹血糖水平升高均為PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示，PSD患者入院時(shí)Hcy水平明顯高于非PSD患者。ROC模型分析結(jié)果顯示，Hcy預(yù)測(cè)PSD的曲線下面積為0．779，最佳界值為16．96 μmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)PSD價(jià)值較好。既往研究中，Li等[10]研究納入238例急性缺血性卒中患者隨訪3個(gè)月，結(jié)果顯示入院時(shí)血清Hcy升高與發(fā)生抑郁顯著相關(guān)；Cheng等[3]對(duì)259例卒中患者進(jìn)行為期一年的隨訪發(fā)現(xiàn)，Hcy為PSD的危險(xiǎn)因素。也有研究顯示，入院時(shí)血清Hcy與卒中后2個(gè)月發(fā)生抑郁無(wú)明顯相關(guān)[11]，這可能和樣本量較小，統(tǒng)計(jì)方法、研究終點(diǎn)時(shí)間不同有關(guān)。Hcy可能通過(guò)以下途徑增加PSD風(fēng)險(xiǎn)：①正常情況下，Hcy甲基化生成具有天然抗抑郁作用的S腺苷蛋氨酸，而卒中患者血清異常升高的Hcy使得體內(nèi)S腺苷甲硫氨酸生成減少，甲基化代謝不足，從而影響單胺類(lèi)遞質(zhì)的代謝，而單胺類(lèi)遞質(zhì)與抑郁之間密切相關(guān)；②血清高Hcy和氧化應(yīng)激增加可能在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，Hcy可能通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)而引起抑郁癥狀[12]。

圖1 Hcy、PLR預(yù)測(cè)卒中后抑郁的ROC曲線

PLR是一種易于計(jì)算的全身炎癥標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)高PLR是卒中后3個(gè)月發(fā)生抑郁的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與既往研究一致[4]。此外，本研究ROC模型分析結(jié)果顯示，其預(yù)測(cè)PSD的曲線下面積為0．766，最佳界值為198．48，預(yù)測(cè)抑郁的敏感度達(dá)62．60%，可成為PSD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往研究顯示，血小板活化在包括抑郁在內(nèi)的精神障礙性疾病中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是心腦血管疾病發(fā)病率增加的危險(xiǎn)因素[13]。當(dāng)發(fā)生急性缺血性卒中時(shí)，血小板功能異常，血小板過(guò)度激活和聚集可能導(dǎo)致血栓形成和血管阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致血管事件[14]。急性缺血性卒中期間應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，而皮質(zhì)醇分泌增加導(dǎo)致淋巴細(xì)胞濃度相對(duì)降低[15]。梗死區(qū)域炎性介質(zhì)通過(guò)激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量活化血小板，然而活化血小板通過(guò)促炎因子調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞通透性，招募單核細(xì)胞遷移和聚集，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[16]。其次，炎癥誘導(dǎo)活化的血小板內(nèi)部致密顆粒釋放5-羥色胺。而5-羥色胺在抑郁癥形成中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)來(lái)源于活化血小板的促炎癥因子，參與啟動(dòng)、維持和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在抑郁的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

Hcy聯(lián)合PLR對(duì)PSD預(yù)測(cè)價(jià)值既往尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合的ROC曲線下面積為0．835，敏感度64．5%，特異度88．27%，較單獨(dú)使用預(yù)測(cè)價(jià)值更好。本研究也存在以下局限性：第一，樣本量較小，入組患者為單中心來(lái)源，且排除了有嚴(yán)重功能障礙的患者，可能造成選擇偏倚；第二，PLR、Hcy只記錄了入院階段的數(shù)據(jù)，無(wú)法評(píng)估動(dòng)態(tài)PLR、Hcy與PSD的關(guān)系；第三，反映炎癥和氧化應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)有限，尚不能完全體現(xiàn)PSD發(fā)生過(guò)程的病理生理機(jī)制，今后需要對(duì)更多相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。