張玉杰，裴新紅，李凱強(qiáng)，張亞娜，高夢(mèng)宇

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是浸潤(rùn)性乳腺癌中一種相對(duì)罕見(jiàn)的組織學(xué)亞型，占所有乳腺癌的2%～8%[1]。其特征是腫瘤細(xì)胞團(tuán)呈海綿狀，透明的空腔中呈假乳頭狀排列，類(lèi)似廣泛的淋巴浸潤(rùn)。病理學(xué)上，它以其對(duì)淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高傾向性而聞名，表現(xiàn)出比浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌更具侵襲性的行為[2]。三陰性乳腺癌是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中最具攻擊性的一種類(lèi)型，具有發(fā)病年齡小、復(fù)發(fā)早(尤其是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)、預(yù)后差等特點(diǎn)[3]。關(guān)于IMPC和浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的研究很多，但比較IMPC和三陰性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(triple negative invasive ductal carcinoma of the breast，TNBC-IDC)的研究有限。因此，本研究回顧性研究了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的IMPC和TNBC-IDC患者，分析其臨床病理特征及預(yù)后差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2013年1月至2018年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的71例IMPC患者的臨床資料，并隨機(jī)抽取142例TNBC-IDC患者作為對(duì)照組。只要病理結(jié)果顯示癌巢中伴有微乳頭成分的患者，無(wú)論其微乳頭成分所占的比率大小皆被納入研究。所有患者均具有完整的臨床資料，且按照NCCN指南完成相關(guān)的輔助治療等。以下患者被排除在外：(1)男性乳腺癌；(2)有乳腺癌病史；(3)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀；(4)因任何原因未完成相關(guān)的治療等。收集患者的以下指標(biāo)：患病年齡、經(jīng)期狀態(tài)、腫瘤大小及組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體狀態(tài)(estrogen receptor，ER)、孕激素受體狀態(tài)(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、Ki-67指數(shù)、LVI狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況等。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 判定方法采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)ER、PR和HER-2的狀態(tài)。ER和PR陽(yáng)性的臨界值為核染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的1%，超過(guò)1%的判定為陽(yáng)性。HER-2評(píng)分為3+的腫瘤被定義為HER-2陽(yáng)性，+的腫瘤定義為陰性，評(píng)分為2+的腫瘤推薦采用熒光原位雜交試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。Ki-67指數(shù)≥20%的認(rèn)為高表達(dá)，<20%的認(rèn)為低表達(dá)。根據(jù)2013年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專(zhuān)家共識(shí)[4]將乳腺癌分為4個(gè)亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽(yáng)性型、三陰型。

1.3 隨訪情況采用電話(huà)、門(mén)診復(fù)查記錄及住院病歷結(jié)合的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。以手術(shù)后第1日為起點(diǎn)，隨訪截止日期為2020年7月1日，終止時(shí)間為患者死亡。隨訪時(shí)間為13～79個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為51.50個(gè)月，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，Log-rank檢驗(yàn)法比較生存曲線(xiàn)的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征IMPC組Luminal型所占比例為76%，HER-2型為14.1%，三陰性乳腺癌為9.9%。IMPC患者的平均患病年齡、經(jīng)期狀態(tài)，腫瘤大小、Ki-67指數(shù)和淋巴結(jié)狀態(tài)與TNBC-IDC相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，IMPC的淋巴結(jié)狀態(tài)為N2和N3者比率高于TNBC-IDC組。兩組患者腫瘤組織學(xué)分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 IMPC與TNBC-IDC的臨床病理特征

2.2 隨訪情況所有患者均獲得了隨訪。IMPC組患者隨訪時(shí)間為13.0～75.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為49.5個(gè)月。TNBC-IDC組患者隨訪時(shí)間為17.0～79.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為54.0個(gè)月。IMPC組共15例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)5例，骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移各3例，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移各2例。TNBC-IDC組共18例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)3例，肺轉(zhuǎn)移6例，腦轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a無(wú)病生存率分別為73.5%和83.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04，見(jiàn)圖1)。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a總生存率分別為86.8%和86.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)圖2)。

圖1 IMPC與TNBC-IDC的無(wú)病生存曲線(xiàn)

圖2 IMPC和TNBC-IDC的總生存曲線(xiàn)

3 討論

乳腺癌是一種組織學(xué)異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)出多種生物學(xué)行為和病理亞型。IMPC是一種罕見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，由于其LVI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增加，與其他乳腺癌相比，更具侵襲性[5]。TNBC是一種侵襲性較強(qiáng)的分子亞型，與其他分子亞型相比，無(wú)論診斷階段如何，其生存率都相對(duì)較低[6]。

本研究回顧性對(duì)比了IMPC與TNBC-IDC的臨床病理特征與預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)IMPC有著更差的病理學(xué)表現(xiàn)，更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但兩者的總生存率無(wú)明顯差異。

瑪依努爾·阿里甫等[7]研究結(jié)果表明，IMPC的生長(zhǎng)方式是一種侵襲行為，其臨床病理特征和預(yù)后與癌巢中微乳頭成分所占比率無(wú)必然聯(lián)系。因此，本研究中未將IMPC按照成分比率具體分類(lèi)，而是統(tǒng)歸于IMPC。本研究顯示，IMPC患者的平均發(fā)病年齡晚于TNBC-IDC患者，且絕經(jīng)患者占多數(shù)。王瑩等[8]認(rèn)為IMPC好發(fā)于中老年女性，年齡為34～76歲，中位年齡為56歲，兩項(xiàng)研究基本相符。Shi等[9]認(rèn)為IMPC與TNBC-IDC患者相比，具有腫瘤直徑較大，LVI侵犯率較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也升高等特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46%～95%，而TNBC-IDC為34%[10]。本研究中，IMPC的LVI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為66.2%和59.2%，均高于TNBC-IDC，且淋巴結(jié)分期位于N2和N3的比率也高于TNBC-IDC。

腫瘤大小、LVI及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tang等[1]研究顯示，雖然IMPC患者的局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率低于IDC患者，但兩組的總生存率無(wú)差異。一般來(lái)說(shuō)，ER和PR陽(yáng)性通常與腫瘤分化程度的改善和預(yù)后的改善有關(guān)，但I(xiàn)MPC似乎是個(gè)例外。本研究中，IMPC與TNBC-IDC相比具有更差的臨床病理學(xué)特征，然而兩者的總生存率相似，但I(xiàn)MPC的無(wú)病生存率低于TNBC-IDC。我們推測(cè)，IMPC獨(dú)特的組織學(xué)特征決定了其更具攻擊性的行為和更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，盡管其激素受體表達(dá)的百分比較高。此外，本研究結(jié)果顯示，雖然IMPC和TNBC-IDC有相似的總生存率，但它們出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的類(lèi)型卻明顯不同，IMPC局部復(fù)發(fā)者的比例多于TNBC-IDC，而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的比例少于TNBC-IDC。研究指出，IMPC的存在與較高的復(fù)發(fā)率密切相關(guān)[11]，我們發(fā)現(xiàn)IMPC的存在是局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要預(yù)后因素，與其一致。有研究認(rèn)為腫瘤組織中腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子受體Ⅱ的表達(dá)，CD44表達(dá)的缺失，以及CD24、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或E-鈣黏蛋白的高表達(dá)可能與IMPC的淋巴血管的高侵襲傾向有關(guān)[12-15]。TNBC-IDC的循環(huán)腫瘤細(xì)胞主要表達(dá)間充質(zhì)標(biāo)志物，有進(jìn)行性疾病的患者治療后樣本中的間充質(zhì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加，TNBC-IDC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)移可能部分解釋了早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)明顯局部復(fù)發(fā)的原因[16]。因此，對(duì)IMPC患者應(yīng)進(jìn)行徹底的局部檢查和積極的治療，以準(zhǔn)確評(píng)估局部腫瘤情況，盡量減少局部復(fù)發(fā)。兩組患者總生存率無(wú)差異，猜測(cè)可能與IMPC患者進(jìn)行了相應(yīng)的內(nèi)分泌治療和靶向治療等有關(guān)。

本研究具有一些局限性：(1)IMPC患者數(shù)量較少；(2)數(shù)據(jù)的追溯性引入了偏差。此外，我們需要更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)比較兩者間的預(yù)后差異。但是，我們?nèi)哉J(rèn)為此研究具有重要的臨床意義，該項(xiàng)比較研究有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)兩種腫瘤差異的理解，為日后臨床工作提供參考。

綜上，IMPC和TNBC-IDC是兩種具有明顯不同特征的乳腺癌攻擊性亞型。IMPC具有腫瘤較大，LVI發(fā)生率及淋巴結(jié)受累率高等特點(diǎn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也較高，但總生存率與TNBC-IDC相似，應(yīng)積極探索復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制和進(jìn)一步的相關(guān)治療以改善預(yù)后。