王 洋，陳 杰，盧雙動(dòng)，祁天明，董曉光

1.保定市第二中心醫(yī)院 急診科，河北 保定 072750；2.涿州市婦幼醫(yī)院 中西醫(yī)內(nèi)科，河北 保定 072750

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)屬臨床常見急危重癥，有機(jī)磷進(jìn)入機(jī)體后，可與膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)迅速結(jié)合使其磷酸化失活，進(jìn)而影響乙酰膽堿(acetyl choline，ACH)降解，使其大量蓄積于體內(nèi)，引起煙堿樣、毒蕈堿樣癥狀，具有病情進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)[1-3]。全身炎癥反應(yīng)是AOPP病情進(jìn)展的重要機(jī)制，患者血清中多種炎性因子水平均處于異常升高狀態(tài)，若不及時(shí)控制還可并發(fā)多器官功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命[4]?？鼓憠A能藥聯(lián)合膽堿酯酶復(fù)活劑是臨床治療AOPP的主要方式，但阿托品用量較大、時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)易增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，且在控制炎性反應(yīng)、改善心肺功能等方面效果欠佳[5]。新型選擇性抗膽堿藥物長(zhǎng)托寧具有半衰期長(zhǎng)、抗膽堿作用強(qiáng)等特點(diǎn)[6]。單一阿托品、長(zhǎng)托寧或聯(lián)合治療是既往臨床救治AOPP患者的3種方式，本研究旨在探討聯(lián)合治療對(duì)AOPP患者炎性指標(biāo)、心肌酶譜的干預(yù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第二中心醫(yī)院自2015年2月至2019年6月收治的105例AOPP患者為研究對(duì)象，按照治療方案分為A、B、C組，每組35例。A組，男性16例，女性19例；年齡23～59歲，平均年齡(42.37±8.30)歲；中毒程度，輕度7例，中度14例，重度14例。B組，男性17例，女性18例；年齡24～60歲，平均年齡(42.04±8.53)歲；中毒程度，輕度6例，中度15例，重度14例。C組，男性18例，女性17例；年齡22～59歲，平均年齡(41.12±8.91)歲；中毒程度，輕度8例，中度14例，重度13例。3組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)接觸史、臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等診斷為AOPP；無(wú)腦、心、肝等重要器官嚴(yán)重原發(fā)性疾?。慌R床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他中毒類型；既往心功能異常；合并高血壓、肝腎功能不全；合并全身性感染、呼吸、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；對(duì)本研究所用救治方案存在使用禁忌證；存在明顯自殺傾向；妊娠、哺乳期女性。

1.3 研究方法 均給予基礎(chǔ)治療：(1)入院后及時(shí)對(duì)口服中毒者實(shí)施洗胃及甘露醇、活性炭導(dǎo)泄，皮膚接觸中毒者及時(shí)除去其被污染衣物，以肥皂水清潔皮膚、頭發(fā)等處；(2)實(shí)施氧療，同時(shí)，快速建立靜脈通道，糾正水電解質(zhì)、酸堿平衡，并根據(jù)患者情況予以腦水腫、肺水腫、心律失常防治等對(duì)癥處理；(3)將0.75～1.00 g氯解磷定注射液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021764)加至20 ml注射用生理鹽水中，緩慢靜脈注射，間隔30 min后重復(fù)給藥1次，后根據(jù)患者情況每4～6 h靜脈注射0.50 g?；诖?，A組靜脈注射阿托品，首劑量為5～10 mg，后每間隔10 min給藥1次，3～5 mg/次，達(dá)到阿托品化后，根據(jù)患者具體情況減量并維持阿托品化；B組肌肉注射長(zhǎng)托寧(成都力思特制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020606)，首劑量為2.0～4.0 mg，后每間隔1 h給藥1次，2.0 mg/次，達(dá)到長(zhǎng)托寧化后，改為每間隔4～6 h給藥1次，0.5～2.0 mg/次，維持治療；C組給予長(zhǎng)托寧聯(lián)合阿托品治療，肌肉注射長(zhǎng)托寧2.0～3.0 mg后，靜脈注射阿托品5～10 mg，后每間隔10 min注射1次阿托品，3～5 mg/次，達(dá)到阿托品化后，停用阿托品，以長(zhǎng)托寧維持阿托品化。3組均根據(jù)早期、足量、重復(fù)用藥原則實(shí)施治療，CHE活性恢復(fù)后停藥。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組的治療效果、并發(fā)癥情況及恢復(fù)清醒時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間等恢復(fù)情況。比較3組治療前、治療3 d的血?dú)庵笜?biāo) [二氧化碳分壓(carbon dioxide partial pressure,PaCO2)、氧分壓(oxygen partial pressure,PaO2)、pH值]，炎性指標(biāo)水平[脂聯(lián)素(adiponectin,APN)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、胱抑素C(cystatin C，CysC)]，心肌酶譜[乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)，激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)]。

2 結(jié)果

2.1 3組療效及恢復(fù)情況比較 A組死亡3例，B組死亡2例，C組無(wú)病死患者。C組治愈率為94.3%(33/35),高于A組的71.4%(25/35)、B組的77.1%(27/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組的恢復(fù)清醒時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均短于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組的并發(fā)癥發(fā)生率低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組、B組的治愈率、恢復(fù)清醒時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1～2。

表1 3組恢復(fù)情況比較

表2 3組并發(fā)癥發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.2 3組血?dú)夥治霰容^ 治療前，3組PaCO2、PaO2、pH值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，3組PaCO2均低于治療前，C組低于A組、B組；PaO2、pH值高于治療前，C組高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，B組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組治療前、后血?dú)夥治霰容^

2.3 3組炎性因子比較 治療前3組血清APN、IL-18、CysC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組血清IL-18、CysC水平低于治療前，C組低于A組、B組；APN水平高于治療前，C組高于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，B組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療前、后炎性因子比較

2.4 3組心肌酶譜比較 治療前，3組LDH、CK、CK-MB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組LDH、CK、CK-MB水平低于治療前，C組低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，B組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組治療前后心肌酶譜比較濃度/U·L-1)

3 討論

臨床研究表明，AOPP患者易出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高[7]，及時(shí)實(shí)施有效救治對(duì)改善機(jī)體中毒狀態(tài)、維護(hù)患者生命安全均有重要意義。AOPP可刺激機(jī)體釋放大量?jī)?nèi)毒素，激活單核淋巴細(xì)胞系統(tǒng)，使多種炎性因子瀑布式釋放，進(jìn)而直接導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)生[8]，此時(shí)，心肌細(xì)胞損傷對(duì)心功能產(chǎn)生一定抑制作用。同時(shí)，中毒后交感神經(jīng)異常興奮可增加心肌耗氧量，進(jìn)而加重心肌損傷，減輕機(jī)體炎癥[9]，抑制心肌損傷是臨床治療AOPP的重點(diǎn)方向。

基于此，本研究采用長(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合方式實(shí)施治療。阿托品屬抗膽堿能典型代表藥物，對(duì)M受體選擇性較低，主要作用于M1、M2、M3受體，可通過減少神經(jīng)突觸、神經(jīng)肌肉接頭處ACH蓄積改善局部缺氧及中毒癥狀，可對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮一定保護(hù)作用[10]，但其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)節(jié)、外周N受體作用不明顯，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所需劑量較大，易增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[11]。長(zhǎng)托寧對(duì)M受體選擇性高，可特異性對(duì)抗外周、中樞神經(jīng)M、N受體，進(jìn)而有效緩解毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀[12]，其對(duì)M受體無(wú)上調(diào)作用，不作用于M2受體，對(duì)心肌細(xì)胞影響較小，但單一應(yīng)用仍無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果[13]。有本研究通過3組對(duì)比分析聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，結(jié)果顯示，與單一阿托品或長(zhǎng)托寧比較，聯(lián)合用藥方案可有效提高AOPP患者治愈率，同時(shí)，具有良好促清醒、促CHE恢復(fù)作用，與相關(guān)研究結(jié)論相符[14]?？梢婇L(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合用藥可快速糾正患者病理生理改變，促進(jìn)病情康復(fù)，是臨床救治AOPP患者的可靠方案。

在此基礎(chǔ)上，本研究從炎性反應(yīng)、血?dú)鉅顟B(tài)、心肌酶譜等多方面綜合分析長(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合方案治療AOPP的相關(guān)作用機(jī)制。有機(jī)磷可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起炎性細(xì)胞黏附，同時(shí)，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致各類炎性細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭[15-16]。IL-18、CysC均為重要的促炎因子，可促進(jìn)多種炎性因子、黏附分子分泌，進(jìn)而加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[17]；APN屬脂肪細(xì)胞因子，可參與抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等多種生理過程，其水平與炎癥反應(yīng)程度呈負(fù)相關(guān)[18]。本研究結(jié)果中，長(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合方案可有效調(diào)節(jié)血清APN、IL-18、CysC水平，控制機(jī)體炎癥，同時(shí)，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。由此分析，聯(lián)合治療方案更符合AOPP患者病理生理狀態(tài)，可充分清除體內(nèi)毒物及炎性介質(zhì)，進(jìn)而有效控制其炎癥反應(yīng)及相關(guān)病理生理變化，減輕臟器損害，降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。急性呼吸衰竭、急性心力衰竭均是導(dǎo)致AOPP患者死亡的重要原因[19]，大量ACH蓄積可導(dǎo)致心肌細(xì)胞因缺血出現(xiàn)代謝障礙，還可對(duì)交感神經(jīng)節(jié)后的神經(jīng)纖維產(chǎn)生影響，進(jìn)而嚴(yán)重?fù)p傷心肌功能，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血?dú)庵笜?biāo)及心肌酶譜變化對(duì)患者病情評(píng)估及治療轉(zhuǎn)歸均有重要價(jià)值[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與單一阿托品或長(zhǎng)托寧比較，聯(lián)合用藥方案對(duì)AOPP患者血?dú)鉅顟B(tài)、心肌酶譜均有顯著干預(yù)作用。其原因可能在于聯(lián)合用藥可全面對(duì)抗M、N受體，進(jìn)而對(duì)有機(jī)磷中毒引起的支氣管平滑肌痙攣產(chǎn)生有效拮抗作用，抑制呼吸道腺體分泌，使血?dú)鉅顟B(tài)得到明顯改善，同時(shí)，可通過快速恢復(fù)CHE活性減少ACH釋放，從而抑制其對(duì)橫紋肌纖維的持續(xù)性刺激作用，減輕心肌損傷。此外，抗膽堿能藥物用量不足可引起膽堿能危象或阿托品化延遲，是AOPP救治失敗的重要原因，但用量過多又可引起抗膽堿能藥物中毒，實(shí)施長(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合方案治療時(shí)應(yīng)遵循早期、足量、重復(fù)用藥原則，采用阿托品促進(jìn)阿托品化，后以長(zhǎng)托寧進(jìn)行維持，保證良好救治效果。

綜上可知，長(zhǎng)托寧聯(lián)合阿托品治療AOPP患者臨床效果顯著，對(duì)其血?dú)鉅顟B(tài)、炎性反應(yīng)、心肌酶譜等均有良好干預(yù)作用，可有效提高患者治愈率，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。