白亞亞，賀 經(jīng)，杜青衛(wèi)

0引言

慢性淚囊炎是最常見的淚囊病，是鼻淚管狹窄或阻塞繼發(fā)的微生物感染，絕大多數(shù)由革蘭氏陰性菌引起[1]。慢性淚囊炎可誘發(fā)角膜炎、眼眶蜂窩織炎等嚴重的并發(fā)癥，是白內(nèi)障、青光眼等內(nèi)眼手術(shù)的禁忌證[2]。目前國內(nèi)外首選的治療方法是鼻腔淚囊吻合術(shù)(dacryocystorhinostomy, DCR)，其中最新的創(chuàng)傷較小的是應用內(nèi)窺鏡技術(shù)[3]，但仍然有一定的失敗率和復發(fā)率。本文深入研究慢性淚囊炎不同部位組織病理學改變，探討慢性淚囊炎患者臨床特征、治療方法及預后的影響，對提高我國慢性淚囊炎患者的治愈率有著重要的意義。

1淚囊和鼻淚管改變

1.1炎癥性改變Koturovi等[4]通過大量的文獻檢索對原發(fā)性慢性淚囊炎患者鼻腔淚囊吻合術(shù)中的3865例淚囊壁活檢標本進行了分析，發(fā)現(xiàn)淚囊最常見的組織病理學表現(xiàn)是伴有或不伴有纖維化的慢性非特異性炎癥(94.15%)；Yang等[5]研究表明淚囊最常見的病理改變是淚囊上皮壞死、炎癥和纖維化。淚囊上皮細胞的缺失、固有層結(jié)締組織的纖維化以及特殊血管的收縮和破壞等病理改變加劇淚液流出機制的功能障礙并誘發(fā)淚囊炎的惡性循環(huán)[6]。慢性炎癥評分(chronic inflammation score，CIS)[6]是根據(jù)炎癥細胞浸潤、纖維化和毛細血管增生的嚴重程度(輕度=1分，中度=2分，重度=3分)進行評分?？偡衷?～9分之間，分為輕度慢性炎癥(CIS≤3分)、中度慢性炎癥(3分6分)。目的為了確定淚囊的炎癥程度。(1)炎癥細胞浸潤程度[基于每高倍鏡視野(HPF)炎癥細胞數(shù)量]：輕度<50個；中度：50～200個；重度>200個；(2)纖維化程度[基于每HPF纖維組織數(shù)量]：輕度<25%；中度：25%～50%；重度>50%；(3)毛細血管增生程度[基于每HPF毛細血管數(shù)量]：輕度<5根；中度：5～10根；重度>10根。通過對所有慢性淚囊炎患者進行慢性炎癥評分，發(fā)現(xiàn)52%～82%的慢性淚囊炎患者的慢性炎癥評分為中度，12%～20%的患者為重度，6%～28%的患者為輕度[6-7]。Chakrabarti等[6]認為CIS是影響慢性淚囊炎病程的重要參數(shù)之一，建議將CIS納入鼻腔淚囊吻合術(shù)后的組織形態(tài)學評價。這一評分將有助于臨床醫(yī)生監(jiān)測抗炎藥物使用的劑量和時間，從而改變疾病的進程。一些研究者根據(jù)組織病理學檢查將慢性淚囊炎患者的淚囊標本分為輕度、中度或重度炎癥，并有不同程度的纖維化[4]。還有一些研究者根據(jù)慢性淚囊炎的臨床病程、鼻淚管黏膜的內(nèi)鏡和病理改變將慢性淚囊炎進行分期，分為急性炎癥期、慢性炎癥期和纖維化期三個階段[8]。慢性淚囊炎的分期對治療有很大的幫助。例如，慢性淚囊炎患者在纖維化期時行鼻淚管探查和插管很可能失敗，因為在拔管后通常會發(fā)生功能性溢淚或再阻塞。因此，對于這些患者應該使用另一種治療方法，如行鼻腔淚囊吻合術(shù)。另一方面，在早期階段，抗炎藥物可能對淚囊黏膜的炎癥恢復有用。臨床淚囊標本中存在不同程度的炎癥和纖維化[4]，相應的淚道內(nèi)窺鏡檢查下黏膜變化也不同[9-10]，這是引起鼻淚管阻塞的重要原因之一。Liu等[8]通過對兔慢性淚囊炎模型研究發(fā)現(xiàn)，慢性淚囊炎第1、2wk(早期)，淚道內(nèi)窺鏡檢查下鼻淚管黏膜充血伴有出血斑點，對應的病理特征為上皮細胞腫脹和炎癥細胞浸潤。第4、8wk(中期)，淚道內(nèi)窺鏡檢查下鼻淚管黏膜出現(xiàn)紅白相間，對應的病理特征為上皮增生伴乳頭狀增生。第16wk(晚期)，淚道內(nèi)窺鏡下鼻淚管黏膜蒼白粗糙，表面覆蓋白色膜樣層，對應的病理特征為上皮壞死，鱗狀化生和上皮下纖維化。通過淚道內(nèi)窺鏡檢查可以預測慢性淚囊炎患者的病理分期，為進一步指導慢性淚囊炎患者個體化治療提供實驗依據(jù)。

1.3淚囊和鼻淚管周圍結(jié)構(gòu)改變淚囊和鼻淚管管腔周圍存在血管叢，被稱為淚道海綿體。淚道海綿體可以通過調(diào)節(jié)淚道的開放和關閉進而調(diào)節(jié)淚液流出[19]。隨著病情進展，淚道海綿體逐漸消失，因此淚道海綿體結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙可能是阻塞性淚道疾病的重要病理機制之一[8，20]。

1.4表面活性蛋白的表達和意義表面活性蛋白(surfactant proteins,SP)是由肺泡Ⅱ型細胞產(chǎn)生的磷脂和蛋白質(zhì)的復雜混合物，已知的表面活性蛋白有六種，其中SP-B、SP-C和SP-G可以降低表面張力，而SP-A、SP-D和SP-H與免疫功能和黏膜防御機制有關。淚膜、淚囊和鼻淚管上皮中均有SP-A、SP-B、SP-C和SP-D的表達。除SP-G外，所有的表面活性蛋白都可從淚小管的組織中分離出來[21]。表面活性蛋白可能在慢性淚囊炎的發(fā)病機制中起重要作用[22-23]。

2淚骨和上頜骨改變

慢性淚囊炎的慢性炎癥可使淚囊周圍骨組織增厚，Bulgurcu等[24]將70例行內(nèi)窺鏡下鼻腔淚囊吻合術(shù)(endoscopic dacryocystorhinostomy，EDCR)的慢性淚囊炎患者分為淚囊有膿和無膿兩組進行比較淚囊周圍骨厚度差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組上頜骨厚度差異無統(tǒng)計學意義，但淚囊有膿性分泌物患者的淚骨厚度增加的程度更大，且差異有統(tǒng)計學意義。采用鼻竇CT在3個平面(上、中、下)進行淚骨厚度測量，兩組上、中、下三個平面淚骨厚度的臨界值分別為0.710、0.685和0.675mm，淚骨厚度臨界值可能對淚囊中是否存在膿性分泌物有深入的了解。在淚囊窩的構(gòu)成中，上頜骨所占比例大于淚骨，男性上頜骨厚度大于女性，上頜骨厚度向淚囊窩上部逐漸增加，并隨年齡的增加而增加[25-26]。鼻腔淚囊吻合術(shù)后，軟組織收縮會減小最終的開口大小，因此，需要創(chuàng)造一個足夠大的截骨面以完全暴露淚囊[27-28]。足夠大且位置正確的截骨面對于DCR的成功是很重要的[29]。對慢性淚囊炎患者行DCR術(shù)前用CT測定淚骨厚度，有助于臨床醫(yī)生了解術(shù)中淚囊的情況為成功截骨做準備。

3鼻骨和鼻黏膜改變

3.1鼻骨改變Chakrabarti等[6]研究發(fā)現(xiàn)慢性淚囊炎患者鼻骨在任何情況下都沒有異常。

3.2鼻黏膜改變根據(jù)CIS 92%的鼻黏膜為輕度慢性炎癥細胞浸潤，8%為中度浸潤。Atkova等[29]的研究數(shù)據(jù)表明，DCR術(shù)后效果與鼻黏膜炎癥的存在和程度有直接的相關性。纖維化是導致鼻腔淚囊吻合術(shù)不良結(jié)局的最重要的病理因素，目前已知許多生化因素通過促進過度瘢痕對傷口愈合產(chǎn)生影響。轉(zhuǎn)化生長因子β的亞型(transforming growth factor β，TGF-β1)被認為是“主要的”促纖維化因子，但傷口愈合也受到其他細胞因子的影響，如刺激纖維化的結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)和拮抗纖維化的成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-2)。At’kova等[30]研究發(fā)現(xiàn)鼻黏膜CTGF的濃度與DCR療效呈負相關，這支持了DCR術(shù)后效果與鼻黏膜炎癥存在有關。而Park等[31]研究數(shù)據(jù)表明，鼻黏膜和淚囊炎癥與手術(shù)效果無關，但與淚囊纖維化和鱗狀化生有關。鼻黏膜和淚囊的纖維化和鱗狀化生降低了EDCR的成功率。熱休克蛋白47(heat shock protein 47,HSP47)的表達與鼻黏膜和淚囊纖維化高度相關，可能直接或間接影響EDCR的預后。有慢性鼻-鼻竇炎病史的慢性淚囊炎患者出現(xiàn)膿性分泌物的可能性更大，慢性鼻-鼻竇炎指的是慢性、過敏性、非傳染性且持續(xù)時間超過12wk的患者[32]，甚至可使DCR失敗[33]。因此目前在臨床中鼻竇CT已廣泛應用于慢性淚囊炎患者的術(shù)前評估[32，34]。但尚未發(fā)現(xiàn)有專家建議在術(shù)前或術(shù)后用鼻內(nèi)窺鏡來評估鼻黏膜情況。

4瞼板腺改變

瞼板腺功能障礙有兩種不同的模式，一種是主要由腺泡密度降低引起的瞼板腺原發(fā)性萎縮，另一種是由于腺泡梗阻引起腺泡增大從而造成瞼板腺功能障礙[35]。Hong等[36]應用活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy study，IVCM)觀察慢性淚囊炎患者患眼和對側(cè)健眼，并與正常人眼進行比較，所有受試者都完成了眼表疾病指數(shù)問卷，并接受了裂隙燈顯微鏡檢查、淚膜破裂時間(tear break-up time，TBUT)測量、角膜熒光素染色、Schirmer試驗Ⅰ和瞼板腺活體共聚焦顯微鏡檢查。分析IVCM觀察指標[37]，包括瞼板腺腺泡單元密度、腺周炎癥細胞密度、腺泡最大徑、腺泡最小徑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患眼瞼板腺表達評分、BUT、角膜熒光染色評分和腺泡單元密度比對側(cè)健眼和正常人眼均明顯低。相反，患眼腺周炎癥細胞密度和腺泡最小徑明顯高于對側(cè)健眼和正常人眼，而患眼與對側(cè)健眼的瞼板腺腺泡最大徑相比無顯著差異。此外，對側(cè)健眼與正常人眼的瞼板腺IVCM觀察指標明顯不同，包括瞼板腺腺泡單元密度、腺周炎癥細胞密度、腺泡最大徑、腺泡最小徑。因此應密切觀察慢性淚囊炎患者的瞼板腺功能。

5總結(jié)和展望

目前慢性淚囊炎的病理分級和臨床分期均已明確，根據(jù)慢性炎癥評分進行分級，臨床病程、鼻淚管黏膜的內(nèi)鏡和病理改變進行分期，同時可以通過鼻黏膜淚道內(nèi)窺鏡檢查來預測病理改變，對指導治療和判斷預后有著非常重要的意義。近年來，越來越多的專家認為慢性淚囊炎患者應常規(guī)行病理組織學檢查。纖維化是導致淚囊鼻腔吻合術(shù)不良結(jié)局最重要的病理條件，這已達成共識。但炎癥對手術(shù)效果的影響說法不一，有專家認為炎癥程度越高術(shù)后效果越差，也有專家認為炎癥不影響手術(shù)效果，但會造成組織纖維化。目前已發(fā)現(xiàn)細胞因子如TGF-β1、CTGF和HSP47對慢性淚囊炎的發(fā)病機制起著重要的作用，更多對其發(fā)病機制有影響的細胞因子有待研究，如SP。慢性淚囊炎可以造成周圍骨組織增厚和瞼板腺功能障礙，但目前對評估淚骨厚度、瞼板腺功能障礙與淚囊組織病理學改變以及病程之間的關系還有待進一步研究。