朱潔瓊

Ynone (炔酮或炔酯) 在自由基串聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用

朱潔瓊

（浙江省樂清市虹橋中學(xué)，浙江 樂清 325608）

Ynone 屬于多官能團(tuán)化合物，在有機(jī)合成中有著重要的價值。綜述了近十年來Ynone在自由基串聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用，并對已有的反應(yīng)策略進(jìn)行了分類和討論。

Ynone；多官能化合物；串聯(lián)反應(yīng)；自由基

Ynone （炔酮或炔酯）活潑的化學(xué)性質(zhì)歸功于其內(nèi)所含的兩種活性官能團(tuán) （炔基與羰基）。圖1為各類文獻(xiàn)中涉及的Ynone結(jié)構(gòu)，不同種類的羰基和不同數(shù)量的炔基造就了反應(yīng)的多樣性。作為重要的有機(jī)合成中間體，Ynone被成功地應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物全合成中[1]，例如Xanthofulvin、Vinaxanthone、Spirobacillene A等生物活性分子。2019年，筆者課題組[1]在《Adv. Synth. Catal》上綜述了Ynone的共軛加成機(jī)理在串聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。在此，筆者將著重綜述這類化合物在自由基串聯(lián)反應(yīng)中的使用策略。根據(jù)不同的機(jī)理和策略，已報道的反應(yīng)可分為3種類型：自由基加成-分子內(nèi)成環(huán)策略、自由基加成-分子間成環(huán)策略、自由基加成-偶聯(lián)策略。

圖1 Ynone的種類

1 自由基加成-分子內(nèi)成環(huán)策略

這類成環(huán)反應(yīng)的特點是反應(yīng)過程中原位生成的自由基會進(jìn)攻炔烴，形成的新自由基中間體能夠被鄰近的苯基、醛基或疊氮捕獲，從而生成五元或六元環(huán)產(chǎn)物。圖2為近幾年來出現(xiàn)的五元成環(huán)策略。BrCF2CO2Et[2-3]、R3SiH[4]、HPO(OMe)2[5]、ArSH[6]、RSO2H[7]、AgSCF3[8]和普通烷烴[9]均能在氧化、光照或電化學(xué)條件下作為自由基前體參與五元成環(huán)反應(yīng)，并成功地構(gòu)筑茚酮產(chǎn)物。

圖2 五元環(huán)成環(huán)策略

簡單烷烴的化學(xué)性質(zhì)很不活潑，所以常用來做溶劑，如何便捷地利用烷烴參與反應(yīng)是現(xiàn)今化學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。YU[9]等發(fā)現(xiàn)氧化劑BPO （過氧化苯甲酰）在較高溫度下可以引發(fā)烷烴成為烷基自由基，進(jìn)而與Ynone反應(yīng)生成茚酮 （圖3）。反應(yīng)過程中，對稱的環(huán)烷烴可以得到結(jié)構(gòu)單一的產(chǎn)物，而鏈狀烷烴由于選擇性不可控，會生成一系列混合產(chǎn)物。

圖3 茚酮的合成舉例

如圖4所示，選擇合適的Ynone底物，自由基加成-成環(huán)策略還能得到另一種產(chǎn)物：六元環(huán)化合物。這類策略的共同特點是Ynone的苯基上有能接受分子內(nèi)自由基的官能團(tuán)。但是，文獻(xiàn)報道的此類基團(tuán)僅局限于醛羰基[3,11]、富電子芳 基[12-13]和疊氮基團(tuán)[10]。理論上，烯基、炔基、氰基、醚、硫醚等基團(tuán)也可以作為分子內(nèi)自由基的接收基團(tuán)，相信未來肯定會有此類報道出現(xiàn)。C、P、S自由基在六元環(huán)成環(huán)反應(yīng)中多有報道，活性自由基中間體包括：·CF3[3]、·CF2CO2Et[11]、·PO(OEt)2[12]、RSO2·[13]和ArSO2·[14]，在未來還會出現(xiàn)N、O、Si自由基的應(yīng)用報道。

圖4 六元環(huán)成環(huán)策略的概述

六元環(huán)成環(huán)反應(yīng)可以實現(xiàn)萘醌產(chǎn)物的快速構(gòu)建。例如，以Togni試劑作為自由基源，以醛羰基[3]作為自由基的接收基團(tuán)，可以實現(xiàn)三氟甲基取代的1,4-萘醌的合成。此處的Togni試劑既可以作為三氟甲基自由基的前體，又能提供氧化作用。堿的加入對反應(yīng)意義重大，無堿條件反應(yīng)無法順利發(fā)生。如果Ar2是雜環(huán)，產(chǎn)率將降低到 39%~42%。此外，如果以富電子芳基[12]作為自由基的接收基團(tuán)，則會生成含螺環(huán)結(jié)構(gòu)的萘醌衍生物。在這類螺環(huán)的合成中，體系如果存在雜環(huán)，產(chǎn)率也會大為下降（噻吩基，40%；1-萘基，38%）。

炔酯化合物與固體試劑N-磺酰脯氨酸[14]也可以實現(xiàn)類似的六元成環(huán)策略，從而合成出3-磺?；愣顾亍Ｔ摲磻?yīng)的關(guān)鍵在于氧化條件（AgNO3/K2S2O8）引發(fā)生成了磺酰自由基（RSO2?）?；酋Ｗ杂苫陙慝@得了廣泛的應(yīng)用，高活性的磺酰自由基可以通過商品試劑二硫醚、磺酸酯、TosMIC（對甲基苯磺酰甲基異腈）、磺酰肼在氧化條件下引發(fā)生成，筆者相信這些簡單的引發(fā)條件在未來會更多地與Ynone結(jié)合用于復(fù)雜產(chǎn)物的合成。

圖 5 自由基成環(huán)策略與萘醌的合成

圖 6 炔酯在香豆素合成中的應(yīng)用

2 自由基加成-分子間成環(huán)策略

相對于分子內(nèi)成環(huán)，分子間的成環(huán)難度更大，效率也更低，因此，此類報道遠(yuǎn)少于分子內(nèi)成環(huán)。圖7展示了Ynone （兩組分）與單質(zhì)硫[15]之間的[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)，機(jī)理包括了含S烯基自由基中間體的原位生成，該中間體受結(jié)構(gòu)限制無法發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)，轉(zhuǎn)而進(jìn)攻另一分子酮炔，從而增長了碳鏈，為五元環(huán)的成型提供了可能。堿作為添加劑意義重大，按照堿的種類可以對反應(yīng)活性作如下排序：KOH>NaOH>CH3ONa>>NaHCO3、Na2CO3、AcONa、DABCO。

圖 7 分子間成環(huán)及噻吩的合成

3 自由基加成-偶聯(lián)策略

此類策略的反應(yīng)機(jī)理是自由基加成和自由基偶聯(lián)的合用，取代烯烴是反應(yīng)終產(chǎn)物。例如，REDDY[16]和WANG[17]課題組均報道過無金屬催化的自由基加成-偶聯(lián)反應(yīng)，區(qū)域選擇性地制備（E）-磺?；偷庑揎椀南N產(chǎn)物。圖8對這兩種方法進(jìn)行了對比，兩者各有優(yōu)勢：單質(zhì)碘 （水作為添加劑有利于反應(yīng)物的增溶） 參與的烯烴合成更適用于烷基亞磺酸鈉的轉(zhuǎn)化，而I2O5反應(yīng)體系有利于富電子芳基亞磺酸鈉的轉(zhuǎn)化。但是，這類自由基加成-偶聯(lián)策略的報道非常少。理論上，C、N、O、Si、S、P 自由基都可以參與類似的自由基加成和偶聯(lián)反應(yīng)，形成含C—X （鹵素）、 C—O、 C—N、C—C、C—Se鍵的烯烴衍生物。

圖 8 加成-偶聯(lián)策略及展望

4 結(jié)束語

本文主要綜述了Ynone在自由基反應(yīng)中的應(yīng)用策略，按照反應(yīng)機(jī)理可以分為3種類型：自由基加成-分子內(nèi)成環(huán)策略、自由基加成-分子間成環(huán)策略、自由基加成-偶聯(lián)策略。茚酮、萘醌、吡啶酮、螺環(huán)、香豆素、噻吩、多取代烯烴等重要結(jié)構(gòu)都可以源于Ynone的自由基串聯(lián)反應(yīng)。此外，提出了現(xiàn)有研究的挑戰(zhàn)及對未來的展望，希望對機(jī)理和策略的分析有利于Ynone在未來有更多更好的應(yīng)用。

[1] LI Y, YU J, BI Y, et al.Tandem reactions of ynones via conjugate addition of N, C, O, B, Si, P, and S-containing nucleophiles.[J], 2019, 361: 4839-4881.

[2] NAGODE S B, CHATURVEDI A K, RASTOGI N. Visible-light- catalyzed tandem difluoroacetylation-intramolecular cyclization of 1,3-diarylpropynones: access to difluoroacetylated Indenone[J].,2017, 6:453-457.

[3] ZHANG Y,GUO D,YE S, et al. Synthesis of trifluoromethylated naphthoquinones via copper-catalyzed cascade trifluoromethyla- tion/cyclization of 2-(3-aryl propioloyl)benzaldehydes[J]., 2017, 19:1302-1305.

[4] YAN Z, XIE J, ZHU C. Copper-catalyzed radical silylarylation of ynones with silanes: en route to silyl-functionalized indenones[J].., 2017, 359:4153-4157.

[5] PAN X, ZOU J, ZHANG G, et al. Manganese(III)-mediated direct phosphonation of arylalkenes and arylalkynes[J].,2010, 46:1721-1723.

[6] CHEN C, XIONG Q, WEI J. Synthesis of 2-sulfenylindenones by visible-light- mediated addition of sulfur-centered radicals to 1,3-diarylpropynones[J].,2019, 869- 877.

[7] WEN J, SHI W, ZHANG F, et al. Electrooxidative tandem cyclization of activated alkynes with sulfinic acids to access sulfonated indenones[J].,2017, 19:3131-3134.

[8] SONG Y, QIAN P, CHEN F, et al. Synthesis of 2-(trifluoro- methylthio)-indenones by silver-mediated cascade trifluorome- thylthiolation/cyclization of arylpropynones[J]., 2016, 72: 7589-7593.

[9] PAN C, HUANG B, HU W, et al. Metal-free radical oxidative annulation of ynones with alkanes to access indenones[J]..,2016, 81:2087-2093.

[10] ZHOU N, YAN Z, ZHANG H, et al. Metal-free radical oxidative cyclization of o-azidoaryl acetylenic ketones with sulfinic acids to access sulfone-containing 4-quinolones[J]..,2016, 81: 12181-12188.

[11] ZHANG Y, YE S, JI M, et al. Copper-catalyzed radical cascade difluoromethylation/cyclization of 2-(3-arylpropioloyl) benzalde- hydes: a route to difluoromethylated naphthoquinones[J]..,2017, 82:6811-6818.

[12] ZHANG Y, ZHANG J, HU B, et al. Synthesis of difluoromethylated and phosphorated spiro[5.5]trienones via dearomative spirocycliza- tion of biaryl ynones[J]., 2018, 20:2988-2992.

[13] ZHOU L, XIA Y, WANG Y, et al. Mn(III)-promoted synthesis of spiroannular tricyclic scaffolds via sulfonylation/dearomatization of biaryl ynones[J].,2019, 75:1267-1274.

[14] KANYIVA K S, HAMADA D, MAKINO S, et al. α-Amino acid sulfonamides as versatile sulfonylation reagents: silver-catalyzed synthesis of coumarins and oxindoles by radical cyclization[J].. ,2018, 5905-5909.

[15] LIU W, CHEN C, LIU H. Synthesis of polysubstituted thiophenes via base-induced [2+2+1] cycloaddition reaction of alkynes and elemental sulfur[J].., 2015, 357:4050-4054.

[16] KUMAR R, DWIVEDI V, REDDY M S. Metal-free iodosulfonyla- tion of internal alkynes: stereo-defined access to tetrasubstituted olefins[J]., 2017, 359:2847-2856.

[17] CUI H, HE C, YANG D, et al. Direct iodosulfonylation of alkylynones with sulfonylhydrazides and iodine pentoxide leading to multisubstituted α, β-enones[J].,2018, 29:830-834.

Application of Ynones in Radical Tandem Reactions

（Yueqing Hongqiao Middle School, Yueqing Zhejiang 325608, China）

Ynones are multiple functional compounds and widely used in organic tandem reactions. In this article,application of Ynones in radical tandem reactions was introduced. Reaction strategies were discussed.

Ynones; Mutifunctional compounds; Tandem reactions; Radicals

2020-06-30

朱潔瓊（1989-），女，浙江省樂清市人，中教二級, 研究方向:生命科學(xué)、生物化學(xué)。

O621.25

A

1004-0935（2020）11-1424-03