劉勝男，冀召帥，劉璇，楊繼章，毛乾泰，艾超

(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院、清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院1.藥學(xué)部；2.臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室，北京 102218)

截至2020年5月，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)尚無特定的藥物或疫苗，也沒有藥物或疫苗經(jīng)過充分的安全性和有效性試驗，國內(nèi)外推薦的抗COVID-19藥物多基于既往臨床使用經(jīng)驗，以及嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)期間藥物治療經(jīng)驗。本文從超說明書用藥和同情用藥的角度對新冠肺炎的治療用藥進(jìn)行梳理和分析，以期為構(gòu)建和完善超說明書用藥和同情用藥監(jiān)管體系提供參考。

1 疫情期間超說明書的使用

1.1超說明書用藥發(fā)展現(xiàn)狀 超說明書用藥，又稱藥品未注冊用法，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，臨床診治指南更新速度快，藥品研發(fā)臨床試驗困難，特別是對于兒童、孕婦、老年人等特殊人群缺乏藥物安全性數(shù)據(jù)，無論是適應(yīng)證還是用法用量，藥品說明書相對滯后，因此超說明書用藥在臨床上普遍存在。對于超說明書用藥的合理性與規(guī)范性，目前有相關(guān)立法的國家有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、日本、印度，其中美國和新西蘭在法律層面允許合理的超說明書用藥，印度從法律層面明確禁止。目前我國在國家層面尚未對超說明書用藥做出規(guī)定，僅有廣東省藥學(xué)會在2010年發(fā)布過我國首個《藥品未注冊用法專家共識》，提出了超說明書用藥的5點(diǎn)原則。2011年《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)則》對超說明書用藥管理提出了相關(guān)要求，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于此細(xì)則制定內(nèi)部相關(guān)規(guī)章制度。四川省藥學(xué)會于2013年、中國藥理學(xué)會于2015年發(fā)布了《超說明書用藥專家共識》。2015年，廣東省藥學(xué)會通過征集全國各三甲醫(yī)院通過藥事管理委員會的超說明書用藥目錄，發(fā)布了全國首個超說明書用藥目錄，隨后每年對目錄進(jìn)行更新。

相比于國外，由于各方對超說明書用藥的認(rèn)識并不統(tǒng)一，國內(nèi)并沒有建立一套完整合理的超說明書用藥管理體系。從臨床角度，醫(yī)生為了治療某些疾病而超說明書用藥，合乎醫(yī)學(xué)基本原理，但不符合中國法律，遇相關(guān)醫(yī)患糾紛需承擔(dān)法律風(fēng)險。從患者角度，超說明書用藥可能受益，但也有可能會承擔(dān)未知的用藥風(fēng)險和藥物不良反應(yīng)，所以倫理問題一直是超說明書用藥的爭論點(diǎn)。從國家角度，一方面超說明書用藥涉及醫(yī)保控費(fèi)的問題，另一方面超說明書用藥可能會誘導(dǎo)制藥公司出于商業(yè)目的，推廣超出藥品說明書的適應(yīng)證范圍。如何促使合理的超說明書用藥合法化，各方都在尋找最佳途徑。

1.2COVID-19治療的超說明書用藥 自COVID-19暴發(fā)以來，國家衛(wèi)生健康委員會制定并不斷更新相關(guān)診療指南和用藥指導(dǎo)，截至2020年5月，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》已更新至第七版，但仍然沒有任何藥物顯示對于COVID-19的治療特別有效，指南推薦了5種抗病毒藥物，但均標(biāo)明為試用[1]。針對這些藥物的臨床治療效果，通過查閱國內(nèi)說明書，檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對相關(guān)證據(jù)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果見表1。

從臨床研究來看，目前僅洛匹那韋/利托那韋(LVP/r)有LPV/r、利巴韋林(ARB)有直接的臨床研究證據(jù)，但均屬小樣本個案報道或者回顧性研究，研究方法和條件存在一定的不足，其有效性還需進(jìn)一步的臨床試驗進(jìn)行驗證。通過對比，這5種抗病毒治療藥物用于治療COVID-19在我國均屬于超說明用藥。在COVID-19非流行期間，對于超說明書用藥，特別是注射劑，為規(guī)避風(fēng)險，我國多采用藥事管理與藥物治療學(xué)委員會和倫理委員會審查通過，患者簽署知情同意書后方可使用。但在COVID-19流行期間，IFNα和ARB這兩種注射劑卻超說明書的適應(yīng)證用于COVID-19。這5種抗病毒藥物超說明書用于COVID-19，理由之一為我國衛(wèi)健委制定的COVID-19診療指南已明確指出可使用這5種藥物進(jìn)行治療，其二為在COVID-19臨床治療過程中，無其他合理的可替代藥物治療，為了患者的利益可選擇超說明書用藥。因此，在COVID-19疫情下選擇這5種藥物治療符合超說明書用藥的原則。

表1 COVID-19診療指南(第7版)推薦5種抗病毒藥物的相關(guān)證據(jù)

1.3超說明書用藥的轉(zhuǎn)化 面臨一些疑難待解問題時，例如此次COVID-19疫情，醫(yī)務(wù)人員仍然會進(jìn)行超適應(yīng)證用藥的嘗試，這也逐漸成為探索藥物更多適應(yīng)證的可行路徑之一。2013年中國藥理學(xué)會對全國45家醫(yī)院進(jìn)行超說明書用藥調(diào)查，結(jié)果顯示，24 家醫(yī)院填報的 1652 項超說明書用藥涉及的 998 種藥品，超適應(yīng)證用藥的有 90.4%，超用藥劑量和頻率有 21.1%，超用藥途徑有 9.3%，超藥品適用人群的有 3.9%[17]。一直以來，很多“老藥新用”，最終經(jīng)過臨床試驗增加或改變了原有用途，比如甲硝唑由治療真菌感染和滴蟲病增至用于抗厭氧菌感染；阿司匹林由解熱鎮(zhèn)痛進(jìn)而用于防止血栓形成；絲裂霉素由抗實體瘤進(jìn)而用于治療白血??；A型肉毒毒素由治療眼瞼痙攣進(jìn)而用于消除皺紋；雷洛昔芬由治療骨質(zhì)疏松癥進(jìn)而擴(kuò)展用于預(yù)防女性骨質(zhì)疏松等。很多超說明書用藥，在合理的醫(yī)學(xué)實踐后被批準(zhǔn)相應(yīng)的適應(yīng)證。在治療COVID-19的藥物方案中，除上述推薦的5種西藥外，中醫(yī)藥在防治新冠肺炎中也發(fā)揮了重要作用。指南推薦“三藥三方”，雖然這些藥已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證與COVID-19有一定相通之處，但用于該疾病的治療，仍屬于超適應(yīng)證用藥。隨著疫情得到較好控制，中藥的臨床療效觀察顯示，總體有效率達(dá)到了90%以上[18-19]。2020年4月，NMPA快速審批通過了連花清瘟顆粒/膠囊、金花清感顆粒、血必凈注射液關(guān)于新增COVID-19適應(yīng)證的申請。連花清瘟膠囊最初是2003年為治療SARS研制的，隨后不久，連花清瘟膠囊進(jìn)入抗SARS新藥快速審批綠色通道，2004年，該藥又經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，2020年4月14日又被快速審批通過新增COVID-19適應(yīng)證的申請。金花清感顆粒、血必凈注射液于2020年4月17日，由用于治療COVID-19屬于超說明書用藥轉(zhuǎn)化為非超說明書用藥，即按說明書用藥。從藥物開發(fā)過程可見，應(yīng)用是對藥物的驗證，新用是對藥物應(yīng)用的發(fā)展，即擴(kuò)大藥物的適應(yīng)證。在臨床實踐中，超說明書用藥往往推動了某些老藥新適應(yīng)證的發(fā)現(xiàn)。

2 疫情期間的同情用藥

2.1同情用藥發(fā)展現(xiàn)狀 同情用藥是“拓展性同情使用臨床試驗用藥物”的簡稱，始于20世紀(jì)70年代的美國。一部分重癥患者在嘗試多種現(xiàn)有藥物無效后，希望使用可能對他們有效的在研新藥，一般只針對小規(guī)模個案患者，并未用于大規(guī)?；颊呷后w。該制度的產(chǎn)生目的不是獲取臨床試驗數(shù)據(jù)，而是保護(hù)病情危重患者的的健康和權(quán)益，體現(xiàn)了國家保護(hù)和促進(jìn)公眾健康的理念，美國和歐盟均立法規(guī)定了同情用藥制度。同情用藥涉及多種疾病的治療領(lǐng)域，包括癌癥、艾滋病、罕見病、心血管疾病以及其他感染性疾病等。借鑒國外經(jīng)驗，我國于2019年8月在新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)中規(guī)定“對于嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的患者，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)倫理委員會審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)，將正在開展臨床試驗的藥物用于其他病情相同的患者?！钡橛盟幨褂玫氖巧性谘芯恐胁⑽传@得批準(zhǔn)上市的藥物，可能導(dǎo)致無法預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在病情危重患者中使用存在一定的風(fēng)險，也涉及倫理問題，相比于超說明書用藥，同情用藥并不常見，其適應(yīng)范圍、使用原則和審批程序都要遵循嚴(yán)格的法律法規(guī)。

2.2COVID-19治療的同情用藥 2020年1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine，NEJM)報道了美國首例COVID-19患者，在同情用藥原則下使用了尚未獲批上市的在研新藥瑞德西韋后，癥狀明顯改善的結(jié)果。瑞德西韋是具有廣譜抗病毒活性的研究性核苷酸類似物，動物模型中已顯示出抗MERS和SARS的活性，但除完成了治療埃博拉Ⅱ期臨床試驗，未經(jīng)任何國家批準(zhǔn)用于任何用途[20-22]。但體外研究表明其可能具有抗COVID-19的潛在活性，考慮到疫情的緊迫性，在別無選擇的情況下將瑞德西韋按同情用藥原則用于危重患者的治療。

此次新冠肺炎暴發(fā)，危重患者對可能有治療效果藥物的迫切需要客觀存在，國內(nèi)外呼吁對于危重患者實施同情給藥。2020年2月2日NMPA藥品審評中心快速審批通過了瑞德西韋對COVID-19重癥患者和輕、中癥患者的兩項Ⅲ期臨床試驗研究，計劃入組患者761例。該試驗歷時2個月，因國內(nèi)疫情控制好轉(zhuǎn)，無法招募到符合要求的患者造成入組人數(shù)較低，兩項試驗于2020年4月15日提前終止，其研究結(jié)果尚未公布。2020年4月10日，NEJM報道了一項有關(guān)瑞德西韋的臨床試驗結(jié)果，該試驗匯總了美國、歐洲、加拿大和日本在內(nèi)的53例COVID-19確診患者，試驗數(shù)據(jù)表明68%重癥COVID-19患者由于瑞德西韋的治療臨床癥狀得到改善[23]，但60%患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。目前關(guān)于瑞德西韋治療COVID-19的臨床研究，在全球多個醫(yī)療中心正在開展，研究采取了隨機(jī)、開放、多中心的研究方法，研究將評估瑞德西韋靜脈給藥的兩種用藥時間方案，截至2020年8月10日，相關(guān)研究結(jié)果并未公布。雖然2020年5月2日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了瑞德西韋的緊急使用授權(quán)，允許醫(yī)院對COVID-19住院患者使用該藥物，但目前還沒有任何藥物獲得FDA的正式批準(zhǔn)用于治療COVID-19。

2.3同情用藥的積極意義 瑞德西韋以同情用藥方式用于治療COVID-19引起國內(nèi)醫(yī)學(xué)界關(guān)注，也引發(fā)了業(yè)內(nèi)對國內(nèi)外制度的差異對比，由此看出我國同情用藥制度的發(fā)展和不足。同情用藥在美國發(fā)展有40多年，而我國剛起步，自2019年12月1日，我國新版《藥品管理法》施行以來，目前沒有一起同情用藥的案例。雖然瑞德西韋在我國快速審批獲得批準(zhǔn)用于COVID-19患者，但依然是完成了藥物臨床試驗審批流程后，僅限于臨床試驗使用，并非屬于同情用藥。同情用藥通道的開通，一方面可以讓部分患者得到及時、有效的治療，另一方面在短時間內(nèi)可以吸納患者入組，加速臨床試驗藥物研發(fā)的進(jìn)程。

COVID-19暴發(fā)以來，隨著尋找特效藥和老藥新用工作的推進(jìn)，不少研究機(jī)構(gòu)開展了COVID-19治療藥物的臨床試驗。截至2020年3月8日，檢索中國臨床試驗注冊中心和Clinicaltrials.gov共得到436項臨床試驗。篩選得出181項涉及藥物治療的臨床試驗，其中隨機(jī)對照試驗107項、真實世界研究4項、非隨機(jī)對照試驗70項。這181項臨床研究中，5項由其他國家所發(fā)起，176項由中國研究機(jī)構(gòu)發(fā)起，地區(qū)分布和藥品分布分別見圖1、表2。

3 討論

雖然藥物上市前有嚴(yán)格的臨床試驗要求，但對于特殊人群的研究通常不足，超說明書用藥是各國普遍存在的一種藥物治療模式，在臨床上不可避免。合理的超說明書用藥有積極的臨床價值，對某些疾病或者某些特殊群體的治療可能起到很好的促進(jìn)作用，但醫(yī)藥企業(yè)受利益驅(qū)使也會導(dǎo)致超說明書用藥泛濫，超說明書用藥還存在用藥安全、醫(yī)療糾紛、醫(yī)保拒付等諸多風(fēng)險。近十年，國內(nèi)外關(guān)于超說明書用藥的文獻(xiàn)呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，2007—2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)國內(nèi)

圖1 我國開展治療COVID-19藥物臨床試驗的地區(qū)分布

表2 全球開展治療COVID-19臨床試驗的藥品分類

1570篇，國外4238篇，主要內(nèi)容為超說明書用藥政策、兒童超說明書用藥、抗病毒藥物和中成藥超說明書用藥[24]。雖然國內(nèi)超說明書用藥普遍，但轉(zhuǎn)化為非超說明書用藥的比率很低，據(jù)統(tǒng)計，2015—2018年間NMPA共發(fā)布藥品說明書修訂通告涉及270 個品種，其中僅13個藥品對適應(yīng)證/功能主治進(jìn)行修訂，10個藥品對用法用量進(jìn)行修訂[25]。

目前對于超說明書用藥的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見分級尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥管理規(guī)定正在管理實踐中不斷完善。我國應(yīng)借鑒國外的經(jīng)驗，考慮制定超說明書用藥規(guī)章，建立起一整套的保障機(jī)制。該機(jī)制應(yīng)涵蓋風(fēng)險分級，患者知情同意流程，臨床使用與監(jiān)督程序，標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)的設(shè)立，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其從業(yè)人員減輕或免除法律責(zé)任的條件，藥品說明書修改程序的改進(jìn)等方面的內(nèi)容。然后再逐步根據(jù)國情及醫(yī)療服務(wù)水平的變化不斷調(diào)整完善，待條件成熟時再通過立法對超藥品說明書用藥進(jìn)行管理與約束，這樣可以有效避免藥品濫用，促進(jìn)開發(fā)新的藥品適應(yīng)證，使患者能用更低廉的藥物得到更加有效的醫(yī)療服務(wù)，既保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其從業(yè)人員合法合理的用藥權(quán)利，又保障患者健康權(quán)和知情權(quán)，平衡醫(yī)患關(guān)系，構(gòu)建和諧社會。

同情用藥在我國屬于新事物，雖然適用范圍和使用原則有明確法律規(guī)定，但相比與美國和歐盟的制度，我國制度仍有諸多未完善之處。雖然《藥品管理法》明確了使用藥物的條件為“正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物”，但適用對象局限于“在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”，并且規(guī)定中未明確申請、審批程序，僅是經(jīng)倫理審查通過后即可實施。是否可以理解為，在NMPA備案的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)內(nèi)，醫(yī)生或患者均可提出申請。未對拓展性臨床試驗的收費(fèi)、不良反應(yīng)報告、監(jiān)管及責(zé)任承擔(dān)等后續(xù)問題進(jìn)行明確；對于同情用藥的不良反應(yīng)報告等也無明確的規(guī)定。參加拓展性臨床試驗的受試者常是危重患者，不同于臨床試驗受試者；同情用藥有效性尚不確定。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)建立完善的申請、審批及監(jiān)管程序，確保受試者的知情同意等相關(guān)權(quán)益，保障用藥的安全性和有效性。期待我國征求意見后的《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法》盡快頒布，能夠詳細(xì)的規(guī)定同情用藥的目標(biāo)人群、適用情形、申請人和適用程序等，以推動同情用藥的開展。

但由于同情用藥多適用于無法參與臨床試驗的個案，個例的藥物有效與否并不能構(gòu)成科學(xué)的結(jié)論。面對大規(guī)模人群，先開展臨床隨機(jī)對照雙盲試驗是更為嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的方法。疫情暴發(fā)初期，包括《Lanct》等在內(nèi)的全球臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊在發(fā)表新冠肺炎治療相關(guān)論文時，其設(shè)計要求都有所降低。在臨床試驗中都要求嚴(yán)格設(shè)計對照組和加入雙盲試驗，但在患者危及生命的情況下，從倫理角度，無法設(shè)置對照組。當(dāng)治療藥物未確定時，雙盲試驗也很難展開，只能與自然情況進(jìn)行對照。2020年4月10日，在國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟召開的COVID-19藥品研發(fā)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)研討會上，多家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)一致認(rèn)為，對于用于COVID-19藥品的審批，長期被視為臨床試驗金標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗，仍作為批準(zhǔn)的必需條件。

4 結(jié)語

COVID-19試行指南中推薦的藥物，通過文獻(xiàn)檢索，其推薦依據(jù)主要是少數(shù)病例報告，或者采用了歷史對照試驗的研究結(jié)果。在COVID-19疫情暴發(fā)初期，若無其他合理的可替代藥物治療方案時，為延續(xù)患者生命可選擇超說明書用藥或同情用藥。在臨床實踐中，超說明用藥往往推動了某些老藥新適應(yīng)證的發(fā)現(xiàn)，屬于新藥研發(fā)的一個方法；疫情期間的同情用藥為重癥患者的治療拓寬了途經(jīng)，但小樣本臨床研究或同情用藥，不足以生成能夠提供明確建議的充分證據(jù)，仍需科學(xué)、規(guī)范、有序地開展藥物臨床試驗研究，為COVID-19的治療提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為以循證藥學(xué)為基礎(chǔ)構(gòu)建各機(jī)構(gòu)合理用藥管理體系提供依據(jù)。