唐練亭

（臨沂市中醫(yī)醫(yī)院，山東臨沂 276002）

嚴(yán)重的血管堵塞會(huì)導(dǎo)致腦回路中血流量減少，進(jìn)而造成腦內(nèi)組織發(fā)生損傷，在長(zhǎng)時(shí)間的耽擱下，腦缺血的病情會(huì)惡化成再灌注損傷。如果在短時(shí)間內(nèi)血流量可以恢復(fù)，就會(huì)使損傷可逆。在短時(shí)間的恢復(fù)過(guò)程中，缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞能夠行使正常的生理功能，半暗帶的重要性是不可忽視的治療方向[1]。然而在大多數(shù)的研究中顯示腦缺血再灌注損傷，在一定程度上加重了患者的病情。因?yàn)槟X缺血再灌注損傷所發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，需要合理地結(jié)合藥物，以恢復(fù)腦組織的正常生理機(jī)能，降低風(fēng)險(xiǎn)事件的產(chǎn)生。

1 腦缺血再灌注損傷概念

從廣義上講，腦缺血是指腦內(nèi)的血液供應(yīng)不足，難以滿足腦組織內(nèi)正常代謝的生理需求，從而產(chǎn)生一系列的病癥。長(zhǎng)時(shí)間的腦缺血不僅會(huì)導(dǎo)致腦組織損傷，而且還會(huì)對(duì)生命造成威脅，這是一種不可逆的損傷。腦缺血時(shí)腦內(nèi)的組織在一定程度上會(huì)發(fā)生生物電的變化，出現(xiàn)病例慢波的現(xiàn)象，當(dāng)缺血一定時(shí)間后再灌注，就會(huì)導(dǎo)致慢波持續(xù)加重。在一定程度和時(shí)間內(nèi)腦內(nèi)的血流量恢復(fù)后，會(huì)造成腦內(nèi)部分功能的喪失，這種嚴(yán)重影響腦機(jī)能運(yùn)作的病理叫做腦缺血再灌注損傷[2-3]。

2 腦缺血再灌注損傷的機(jī)制

腦缺血再灌注主要是指腦組織在一定的時(shí)間后恢復(fù)血液的供應(yīng)量，但是腦組織的損傷反而更加嚴(yán)重，這就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)受到損害，對(duì)體征和形態(tài)也會(huì)造成巨大的影響。

2.1 自由基以及超氧化物的影響

研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血后，腦組織中血液重新流動(dòng)，腦和血清中的脂質(zhì)的過(guò)氧化物含量增高，在增高的同時(shí)也嚴(yán)重影響了腦組織的修復(fù)。由于超過(guò)再灌注時(shí)間的腦細(xì)胞中的線粒體喪失了正常的生存環(huán)境，導(dǎo)致被破壞殆盡，不能夠使含氧物質(zhì)充足地進(jìn)行有氧代謝并產(chǎn)生ATP，在腦缺血再灌注時(shí)，氧僅僅只能夠利用一部分的黃嘌呤氧化酶，在能量的驅(qū)使下產(chǎn)生新的氧負(fù)離子；另一種機(jī)制的驅(qū)動(dòng)下原來(lái)的氧被利用完后，在某些過(guò)氧化物的轉(zhuǎn)換下，新的自由基產(chǎn)生，而導(dǎo)致脂質(zhì)物質(zhì)被利用[4]。這將會(huì)破壞細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)；導(dǎo)致蛋白質(zhì)被降解；也會(huì)對(duì)核酸造成影響，使其主鏈斷裂；也導(dǎo)致透明的膜質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生解聚反應(yīng)，最終引發(fā)細(xì)胞崩解，線粒體變性使細(xì)胞發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)出現(xiàn)大量的自由基時(shí)，這會(huì)誘導(dǎo)DNA、RNA、多糖甚至是氨基酸大分子物質(zhì)之間交聯(lián)，交聯(lián)后的大分子失去其原有的活性和功能，影響機(jī)體的正常代謝。另外，氧的自由基增多也會(huì)促進(jìn)興奮性氨基酸的釋放，這類物質(zhì)會(huì)影響神經(jīng)信號(hào)之間的傳遞，當(dāng)興奮性氨基酸重?cái)z取受阻時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)性損傷，最終導(dǎo)致代謝紊亂。內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)在失調(diào)的情況下會(huì)導(dǎo)致自由基大量釋放，這些現(xiàn)象大多發(fā)生在腦缺血再灌注時(shí)。氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化都是從生理的基本構(gòu)成上影響腦組織再灌注后的修復(fù)功能[5]。

2.2 興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸的產(chǎn)生會(huì)發(fā)生在神經(jīng)突觸的末梢，而在神經(jīng)元的細(xì)胞核角質(zhì)區(qū)域也能夠產(chǎn)生部分興奮性氨基酸。在腦區(qū)的不同時(shí)期，興奮性氨基酸的影響也不相同。發(fā)育的早期階段主要起到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用，在發(fā)育的后期為“促毒性”作用。過(guò)量的興奮性氨基酸對(duì)神經(jīng)也具有一定的傷害，造成神經(jīng)毒性作用[6-7]。興奮性氨基酸受體活化是影響腦缺血損傷的媒介，在興奮性氨基酸毒性的驅(qū)動(dòng)下，這種物質(zhì)進(jìn)一步造成神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。興奮性氨基酸最主要的兩種內(nèi)源性氨基酸是谷氨酸和天冬氨酸，谷氨酸是腦缺血后最早釋放的一種氨基酸，大量的該物質(zhì)釋放可以激活谷氨酸受體，對(duì)神經(jīng)元的損傷起到關(guān)鍵的作用。谷氨酸的作用是能夠阻止鈉離子通道，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。谷氨酸、天冬氨酸是神經(jīng)元之間信息傳遞的主要橋梁，在腦缺血再灌注的時(shí)候，谷氨酸和天冬氨酸的大量釋放、重?cái)z取受阻，突觸后膜的興奮性氨基酸受體過(guò)度激活，都會(huì)造成腦神經(jīng)損傷。

2.3 細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載

離子泵和鈣離子通道的正常運(yùn)作是影響腦缺血損傷的重要因素。腦缺血后，鈣離子在細(xì)胞內(nèi)就有明顯升高的趨勢(shì)，這會(huì)造成腦細(xì)胞損傷，進(jìn)一步影響腦組織的神經(jīng)傳遞功能。氧氣的運(yùn)輸依靠血液的流通，當(dāng)發(fā)生腦缺血時(shí)能量的利用就會(huì)下降，導(dǎo)致離子泵的運(yùn)輸效果降低，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增高，最終形成鈣超載，鈣離子的增高導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放增多，作用于受體，使大量的鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步激化下游信號(hào)通路的傳遞，最終給腦神經(jīng)元帶來(lái)不可逆轉(zhuǎn)的損傷[8]。

2.4 炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注的同時(shí)，伴隨著炎癥的發(fā)生，炎癥反應(yīng)單方面地利用白細(xì)胞黏附作用，阻遏細(xì)胞的正常生理代謝，在宏觀的表現(xiàn)下釋放的大量炎性細(xì)胞和因子會(huì)直接影響腦細(xì)胞及腦組織，最終造成損傷。其中與腦缺血再灌注損傷相關(guān)的腫瘤壞死因子在腦組織損傷中發(fā)揮著重要的作用，在腫瘤壞死因子的誘導(dǎo)下，小膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)皮細(xì)胞的表面黏附行分子高度表達(dá)，不僅促進(jìn)粒細(xì)胞的黏附，而且還參與血腦屏障的改變過(guò)程。大腦中相關(guān)mRNA 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)受到腫瘤壞死因子的影響，因?yàn)檫@種物質(zhì)作用在血管壁的細(xì)胞之間，導(dǎo)致血管變得更加通透，通透的細(xì)胞會(huì)發(fā)生腦水腫的現(xiàn)象，嚴(yán)重的時(shí)候就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。白細(xì)胞介素是炎癥反應(yīng)的重要因素之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)所有細(xì)胞都可以合成，當(dāng)腦缺血再灌注時(shí)，白細(xì)胞介素的含量明顯增多，參與缺血性損傷各個(gè)環(huán)節(jié)，并且能夠使黏附分子高度并且異常表達(dá)，粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和腦組織內(nèi)廣泛地浸潤(rùn)，這種物質(zhì)能夠激活血管內(nèi)皮細(xì)胞并且使其分泌、釋放更多的血管活性物質(zhì)，這種物質(zhì)能夠造成血壓下降，導(dǎo)致微血栓的形成，并且也會(huì)加重腦血管狹窄的程度，從而加重腦缺血再灌注損傷的危害。

2.5 一氧化碳(NO)對(duì)腦缺血再灌注損傷益處

NO 能夠維持并且調(diào)節(jié)血管張力。NO 對(duì)該依賴性通道的誘導(dǎo)是由活化的鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶所決定的，這種物質(zhì)能夠使血管舒張，擴(kuò)大細(xì)胞的表面積，減少黏附性分子的聚集，降低白細(xì)胞的黏附功能，進(jìn)一步的保持血液的暢通[10]。

3 腦缺血再灌注損傷配合藥物治療的研究

腦缺血再灌注損傷具有復(fù)雜的病理機(jī)制，再灌注損傷也存在許多潛在的原因。阻斷缺血性腦損傷是治療的前提目的，通過(guò)從腦缺血再灌注損傷的機(jī)制出發(fā)，目前可以通過(guò)阻斷谷氨酸、天冬氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，來(lái)降低神經(jīng)的興奮性；也可以通過(guò)減少NO 的生成含量，維持和改善血流；在抑制細(xì)胞的鈣離子超載，使離子泵能夠正常地運(yùn)作；并且通過(guò)藥物治療抑制細(xì)胞凋亡，控制炎癥反應(yīng)[11]。

3.1 自由基清除劑

想要減輕甚至解決腦缺血造成的損傷，清理腦內(nèi)釋放的自由基非常重要，目前在領(lǐng)域上有兩種清除的方法，一是合成類自由基清除劑，另一個(gè)是內(nèi)源性自由基清除劑。

①合成類自由基清除劑

合成類自由基清除劑是在體外合成的能夠清除體內(nèi)自由基的一種藥物。依達(dá)拉奉在自由基清除劑中起到先鋒作用，它不僅能夠與腦內(nèi)多余的NO 結(jié)合生成依達(dá)拉奉基團(tuán)，還能夠促使這個(gè)基團(tuán)終止過(guò)氧化物的反應(yīng)鏈。在這種機(jī)制的清理下，不僅能夠保護(hù)腦細(xì)胞自由基化，還能夠延遲神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，維護(hù)血腦屏障的完整性。依達(dá)拉奉不僅能夠有效地減少自由基和過(guò)氧化物的含量還能夠抑制金屬蛋白酶的活性來(lái)減輕腦損傷[12]。

②內(nèi)源自由基清除劑

機(jī)體在正常的情況下也能夠合成有關(guān)自由基清除劑的物質(zhì)，可以消除新陳代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)，這對(duì)機(jī)體的抗氧化能力起著重要的作用。超氧化物歧化酶以及衍生物，都是來(lái)源于生命體內(nèi)的活性物質(zhì)，但是由于超氧化物歧化酶及衍生物都是分子質(zhì)量比較大的物質(zhì)，這種質(zhì)粒在大腸桿菌中進(jìn)行相應(yīng)的表達(dá)，產(chǎn)生出具有過(guò)氧化物歧化酶活力的融合蛋白，這不僅能夠更加容易地穿過(guò)細(xì)胞膜和線粒體，而且也使融合蛋白作用在腦缺血再灌注損傷中，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且有效地清除自由基，減輕了腦組織的損傷。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)雌性激素不僅能夠促進(jìn)女性生理器官的發(fā)育和成熟，也對(duì)大腦的正常發(fā)育和分化起著重要的作用。雌激素有一個(gè)特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中含有對(duì)苯二酚環(huán)，這個(gè)環(huán)上的酚羥基能夠結(jié)合并清除自由基，還自發(fā)地保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，顯著地減少腦梗死的體積，并且有效地改善腦損傷。維生素E 也能夠附著在細(xì)胞膜上，能夠有效地拮抗細(xì)胞膜氧化所帶來(lái)的損傷。能夠發(fā)揮抗氧化性的藥物還有維生素B 類，這種藥物的親脂性比較強(qiáng)，而細(xì)胞膜的成分大都是脂類物質(zhì)，所以這種藥物比較容易透過(guò)細(xì)胞膜。進(jìn)入細(xì)胞后這類物質(zhì)就能夠降低腦梗死的免疫，短暫性地恢復(fù)再灌注神經(jīng)的損傷[13]。

3.2 興奮性氨基酸拮抗藥

由于興奮性氨基酸在神經(jīng)之間的傳遞極為重要，并且也能夠影響腦缺血再灌注損傷的程度，所以谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸的大量釋放，可導(dǎo)致重?cái)z取受阻神經(jīng)損傷，是腦缺血再灌注的重要因素之一。鈉離子通道的開(kāi)放受到谷氨酸受體的影響，門控通道開(kāi)放就會(huì)造成鈣離子超載，這種顯現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷更加嚴(yán)重。研究顯示，瓜萎桂枝湯能夠有效地抑制谷氨酸的受體作用，減少大腦梗死的面積減輕腦神經(jīng)的損傷程度。并且黃苓苷和黃苓素能夠降低大腦中谷氨酸和天冬氨酸的含量，來(lái)減弱神經(jīng)元的損傷[14]。

3.3 抑制鈣離子超載藥物

目前已經(jīng)上市的鈣離子拮抗劑尼莫地平是脂溶性鈣通道阻滯劑，這種藥物能夠阻斷L 型鈣離子的通道，減少鈣離子的內(nèi)流。由于腦缺血是細(xì)胞代謝中缺乏腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的含量，從而抑制了離子泵的活性，使細(xì)胞內(nèi)外鈉離子、鈣離子和鉀離子的含量比值改變較大，這會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的防御系統(tǒng)。鈣離子超載還有其他的原因，因?yàn)闅潆x子會(huì)在再灌注時(shí)增多，這種物質(zhì)增多就會(huì)導(dǎo)致鈉離子大量?jī)?nèi)流，內(nèi)流過(guò)程中物質(zhì)運(yùn)輸需要消耗能量，這個(gè)時(shí)候超負(fù)荷運(yùn)作的線粒體會(huì)造成功能上的障礙。鈣離子拮抗劑治療能夠阻斷鈣離子的釋放以及降低鈣調(diào)蛋白的活性，保護(hù)血腦屏障的完整性，擴(kuò)張腦血管，使腦內(nèi)血流量增加，進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)元免受傷害[15]。

3.4 抗炎藥

白細(xì)胞在腦缺血后會(huì)大量產(chǎn)生，其不會(huì)黏附在血管壁上，還會(huì)在內(nèi)表皮上浸潤(rùn)，不僅加速了細(xì)胞凋亡，還影響了細(xì)胞的正常生理代謝。如果利用具有抑制炎性效果的藥物，就能夠在一定程度上減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞正常代謝。白細(xì)胞介素抑制劑能夠降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度，也能降低大腦中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的水平，這不僅能夠減小腦缺血再灌注后大腦梗死的面積，也能夠保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)元免受損傷。炎性細(xì)胞會(huì)在腦缺血再灌注時(shí)產(chǎn)生，這種物質(zhì)能夠刺激白細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，這種現(xiàn)象不但對(duì)腦細(xì)胞沒(méi)有任何好處，反而是加重炎癥反應(yīng)的重要因素[16]。

3.5 中醫(yī)中藥的治療

近年來(lái)中藥領(lǐng)域?qū)δX缺血再灌注的治療也存在良好的療效。黃芪能夠用來(lái)清除自由基，提高離子泵所需要的酶的活性，并且減小丙二醛（MDA）的含量，能夠改善腦缺血再灌注損傷[17]。人參中含有單體皂苷，可提高過(guò)氧化物歧化酶及衍生物的含量，改善神經(jīng)元細(xì)胞的功能。中藥在一定程度上控制了腦缺血再灌注所帶來(lái)的損傷[18]。

4 結(jié)束語(yǔ)

如何減輕腦缺血再灌注損傷已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，但是由于這種病理機(jī)制極其復(fù)雜，在臨床上很難確定患者病因，所以如何將藥物治療與實(shí)際病例結(jié)合，最大程度地發(fā)揮藥物治療的潛力，是降低腦缺血再灌注損傷的關(guān)鍵因素。