蔡榮朝 黃石安（通訊作者）

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 廣東 湛江 524001）

抗血小板藥物廣泛用于急性冠脈綜合征治療及二級(jí)預(yù)防，可有效地降低心血管性死亡的發(fā)生率。2018年《冠心病合理用藥指南》指出對(duì)于急性冠脈綜合征（ACS）患者，無(wú)論是否接受介入治療，均可考慮雙聯(lián)抗血小板治療，療程12～36個(gè)月[1]。但是應(yīng)用抗血小板藥物有效減少心腦血管事件發(fā)生的同時(shí)，它所引起的不良反應(yīng)越來(lái)越引起人們的重視。一方面抗血小板藥物會(huì)引起從消化道的癥狀（如反酸、噯氣）到消化性潰瘍、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命；另一方面消化道不良反應(yīng)又會(huì)降低人們對(duì)抗血小板藥物的依從性，從而增加心血管事件的發(fā)生。本文將圍繞抗血小板藥物所致的消化道損傷機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其防護(hù)進(jìn)行綜述。

1.抗血小板與消化道損傷

1.1 阿司匹林與上消化道

阿司匹林對(duì)上胃腸道的不利影響是由直接和間接機(jī)制作用。直接作用機(jī)制是攝入的阿司匹林穿過(guò)黏液層到達(dá)上皮細(xì)胞，在胃部酸性環(huán)境中離子化[2]。在這種電離形式下，阿司匹林對(duì)上皮細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性作用，使胃黏膜上皮細(xì)胞水腫，變性，壞死，脫落，破壞了黏膜屏障。但是，對(duì)于上胃腸道的損傷其間接機(jī)制起主要作用。阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶并因此減少前列腺素的合成，前列腺素的減少會(huì)導(dǎo)致胃黏膜血流量降低，黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌障礙，并降低上皮細(xì)胞增生及修復(fù)能力[3]。

1.2 氯吡格雷與上消化道

氯吡格雷是一種可替代的抗血小板藥物，可抑制腺苷二磷酸（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不具有抑制環(huán)氧化酶的作用，也不會(huì)直接引起消化道黏膜明顯損傷。氯吡格雷主要通過(guò)抑制胃黏膜細(xì)胞增殖和黏膜/黏膜下血管生成，從而延緩或阻止消化道潰瘍愈合[4]。

1.3 阿司匹林與小腸

阿司匹林誘導(dǎo)的小腸損傷也被認(rèn)為是由于PG缺乏引起的。腸道微生物群被認(rèn)為在阿司匹林誘導(dǎo)小腸損傷中起關(guān)鍵作用。由于阿司匹林誘導(dǎo)的PG缺乏和線粒體功能障礙導(dǎo)致黏膜屏障功能被破壞，在管腔革蘭氏陰性細(xì)菌和來(lái)自受損上皮細(xì)胞受體介導(dǎo)下，會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到小腸的黏膜和黏膜下層，通過(guò)有細(xì)胞毒性的化學(xué)物質(zhì)釋放對(duì)小腸造成損害[5]。

2.相關(guān)危險(xiǎn)因素與消化道損傷

2.1 消化性潰瘍或消化道出血史

消化性潰瘍或消化道出血史是非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)胃黏膜損傷的重要不良預(yù)后因素。Gabriel 等人指出NSAIDs使用者中既往有消化性潰瘍或消化道出血病史的，其胃腸道不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，也有研究指出有消化性潰瘍或上消化道出血病史的患者其再次出現(xiàn)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。

2.2 年齡

研究表明，患者的年齡是胃損傷及其并發(fā)癥的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素。Laine等分析了NSAIDs相關(guān)上消化道事件的危險(xiǎn)因素。他們發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲是NSAIDs引起消化道潰瘍、出血、穿孔及梗阻的重要預(yù)測(cè)因素[7]?？赡艿脑蚴牵瑢?duì)于老年患者，他們胃腺部分萎縮，黏膜防御受損，阿司匹林和其他非甾體類(lèi)抗炎藥等各種有害物質(zhì)對(duì)傷害的易感性增加，這會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷加重，損傷愈合受損和潰瘍愈合藥物治療效果降低[8]。

2.3 幽門(mén)螺桿菌

幽門(mén)螺桿菌和阿司匹林是胃黏膜損傷的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這兩種因素的共存可能會(huì)增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。Borja Ruiz等人的研究中指出：服用阿司匹林的幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者其上消化道出血頻率是服用阿司匹林的幽門(mén)螺桿菌陰性患者的2.5倍，并表明對(duì)于合并年老、消化性潰瘍、合用NSAIDs等高危因素的患者，篩查和根除幽門(mén)螺桿菌感染可以大大減少阿司匹林相關(guān)的胃黏膜損傷[9,10]。

2.4 其他因素

在服用抗血小板藥物的患者中，消化道損傷的危險(xiǎn)因素除了上述因素之外，多項(xiàng)研究還提到了其他潛在的可能危險(xiǎn)因素，如男性、吸煙、飲酒、合并抗凝、低膽固醇血癥、肥胖以及糖尿病等[11,12]。消化道出血風(fēng)險(xiǎn)隨著患者不良風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的增加而增加。

3.預(yù)防

3.1 阿司匹林劑量

多項(xiàng)研究指出，目前沒(méi)有證據(jù)表明阿司匹林在心血管益處方面存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，使用較高劑量的阿司匹林沒(méi)有觀察到額外的益處[13,14]。然而，所有劑量的阿司匹林都與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這表明應(yīng)盡可能規(guī)定使用低劑量阿司匹林，不僅要確保心血管益處，還要降低可能與高劑量阿司匹林相關(guān)的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，對(duì)于用于二級(jí)預(yù)防的冠心病患者，一般建議每日最低劑量應(yīng)大于75mg/d，但不應(yīng)超過(guò)150mg/d[1]。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）

有研究指出，抗血小板治療的患者中，上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的降低與抑酸制劑的使用有關(guān)。對(duì)于接受雙抗血小板治療且有胃腸道出血病史或多種危險(xiǎn)因素的患者建議使用PPIs；對(duì)于沒(méi)有胃腸道出血危險(xiǎn)因素的患者，不建議常規(guī)使用PPIs[15]。PPIs與阿司匹林共同給藥的價(jià)值不僅在于其降低胃腸道上部不良事件發(fā)生率的能力，還在于其降低阿司匹林停藥風(fēng)險(xiǎn)的能力，但是也應(yīng)注意長(zhǎng)期使用PPI有許多可能的不良后果，這些包括骨折、細(xì)菌性腸道感染和加入PPI治療引起的成本效益[16]。

3.3 小腸

最近的研究表明，益生菌對(duì)改善阿司匹林導(dǎo)致的小腸損傷有一定的療效[17]；也有研究指出微生物群在阿司匹林誘導(dǎo)的小腸損傷中起關(guān)鍵作用，并且調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成可能是治療這種損傷的新策略，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明腸道微生物群的精確治療機(jī)制[5]。Watanabe等人還報(bào)道了米索前列醇對(duì)于阿司匹林引起的小腸黏膜損傷（如紅斑和黏膜破裂）有療效[18]。然而，長(zhǎng)期米索前列醇治療是不可接受的，因?yàn)閲?yán)重的副作用，如嚴(yán)重腹瀉和腹痛發(fā)生的頻率很高。

4.總結(jié)

目前，抗血小板藥物導(dǎo)致消化道損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)正在不斷擴(kuò)大，對(duì)防治消化道不良反應(yīng)的措施也在不斷更新。對(duì)于上消化道出血等不良反應(yīng)，綜合評(píng)估患者的心血管獲益及胃腸道風(fēng)險(xiǎn)等因素來(lái)適當(dāng)?shù)剡x擇胃黏膜保護(hù)劑也許是個(gè)不錯(cuò)的選擇，但仍需要進(jìn)行大量的臨床研究進(jìn)一步明確及規(guī)范。對(duì)于下消化道如小腸損傷及治療，目前研究尚少，其損傷機(jī)制尚不明確，可治療藥物也匱乏，尚需進(jìn)一步研究。