張臻，徐克平

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院胸外科，江蘇 淮安 223300)

食管癌是一種較常見(jiàn)的消化道疾病，其病理特點(diǎn)十分明顯，最常見(jiàn)的為食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)[1-2]。食管癌是全球第六大常見(jiàn)死亡疾病，主要發(fā)生在亞洲國(guó)家。2015年，中國(guó)新增47.79萬(wàn)食管癌病例，同年約有37.5萬(wàn)例患者死亡[3]。食管癌在不同地區(qū)的發(fā)病率、組織學(xué)類(lèi)型和預(yù)后各不相同。食管癌患者最初無(wú)明顯癥狀，通常診斷即為晚期，預(yù)后較差，5年生存率為15%～25%[4]；在這個(gè)階段，切除病灶通常不是合理的選擇，放療和化療等替代治療的效果也非常有限，因此提高食管癌診斷率和了解其分子基礎(chǔ)機(jī)制顯得尤為重要。研究表明，Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路的激活或抑制具有調(diào)控食管癌發(fā)生發(fā)展的作用[5]。而微RNA(microRNA，miRNA)是一種非編碼小分子RNA，其已被證明可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和遷移，且在癌癥中表達(dá)失調(diào)[6]。臨床上，越來(lái)越多的miRNA被用作癌癥的生物標(biāo)志物，因此識(shí)別疾病階段或治療反應(yīng)性的miRNA成為研究熱點(diǎn)。研究表明，miRNA在食管癌中發(fā)揮重要的調(diào)控作用與Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)[7]?，F(xiàn)就Wnt/β-catenin信號(hào)通路與miRNA在食管癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展予以綜述，以為臨床治療食管癌及開(kāi)發(fā)新藥提供新思路。

1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的概述

1982年，Nusse和Varmus[8]首次在乳腺腫瘤病毒誘發(fā)小鼠乳腺癌過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了Wnt基因，Wnt在進(jìn)化上保持一種高度保守的狀態(tài)，其在細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、發(fā)育以及各種腫瘤發(fā)展等過(guò)程均具有調(diào)控作用。Wnt信號(hào)通路的啟動(dòng)是在低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6的輔助下與跨膜卷曲蛋白結(jié)合，從而激活Wnt信號(hào)通路[9]。Wnt信號(hào)通路根據(jù)傳遞方式的不同分為Wnt/β-catenin經(jīng)典通路和Wnt/Ca2+、Wnt/平面細(xì)胞極性非經(jīng)典通路[10]。在正常狀態(tài)下，Wnt信號(hào)通路呈現(xiàn)靜息或未激活狀態(tài)，一旦Wnt信號(hào)通路過(guò)度活化，會(huì)誘發(fā)細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖和分化，最終引起腫瘤的發(fā)生。Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要由Wnt1、Wnt2以及Wnt3等配體激活。當(dāng)無(wú)Wnt激活信號(hào)時(shí)，下游通路中的β-catenin能與軸抑制蛋白、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)和腺瘤息肉病大腸桿菌蛋白形成的復(fù)合體相互作用并引起磷酸化，隨后與泛素蛋白結(jié)合，最終被蛋白酶水解(圖1)。當(dāng)有Wnt激活信號(hào)時(shí)，Wnt蛋白能與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6和卷曲蛋白相結(jié)合，激活蓬亂蛋白，并在蓬亂蛋白的作用下促使GSK-3β磷酸化，使β-catenin無(wú)法磷酸化而累積在細(xì)胞中，這些非磷酸化β-catenin隨即進(jìn)入細(xì)胞核并與淋巴樣增強(qiáng)因子和T細(xì)胞因子復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而激活靶基因[11-13](圖2)。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與食管癌

2.1Wnt/β-catenin信號(hào)通路在食管癌中異常表達(dá) Wnt/β-catenin信號(hào)通路在包括ESCC在內(nèi)的多種癌癥中持續(xù)激活，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、侵襲、遷移分化等多種功能，而阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路被認(rèn)為是治療各種類(lèi)型癌癥的潛在選擇[14]。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路是癌癥生物學(xué)的一項(xiàng)重要機(jī)制。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路激活是多步驟的復(fù)雜過(guò)程，其中Wnt2是一種配體蛋白，以旁分泌的方式在腫瘤成纖維細(xì)胞中分泌，且在不同細(xì)胞中可以激活不同的信號(hào)通路[15]。β-catenin是Wnt經(jīng)典通路下游中的重要蛋白分子，在各種腫瘤(乳腺癌、宮頸癌等)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不可或缺的調(diào)控作用，在食管癌組織的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均顯著表達(dá)[16]。Deng等[17]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法分析了265份ESCC樣本中Wnt2、GSK-3β、β-catenin表達(dá)的臨床病理意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在55.5%的ESCC樣本中檢測(cè)到Wnt2過(guò)表達(dá)，其與分化程度呈顯著正相關(guān)；7.2%的ESCC樣本細(xì)胞質(zhì)中檢測(cè)到GSK-3β過(guò)表達(dá)，54.3%的ESCC樣本中檢測(cè)到β-catenin過(guò)表達(dá)，且隨著樣本中哈薩克人ESCC惡性程度的加重，Wnt2的陽(yáng)性率明顯升高；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，β-catenin的異常表達(dá)與種族、腫瘤大小、腫瘤位置、分化程度具有相關(guān)性。Pan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin在食管癌中顯著表達(dá)，且β-catenin磷酸化程度與臨床病理顯著相關(guān)，這對(duì)食管癌的臨床治療和預(yù)后具有重要參考意義。

β-catenin：β聯(lián)蛋白；WIF-1：Wnt抑制因子-1；SFRP：分泌型卷曲相關(guān)蛋白；Cell membrane：細(xì)胞膜；LRP：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白；DKK：Dickkopf；Frizzled：跨膜受體卷曲蛋白；Cytoplasm：細(xì)胞質(zhì)；APC：腺瘤息肉病大腸桿菌蛋白；Axin：軸蛋白；Dsh：蓬亂蛋白；GSK-3β：糖原合成酶激酶3β；CK1：酪蛋白激酶1；β-TRcP：β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白；Cell nucleus：細(xì)胞核；TEF/LEF：T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子；transcription：轉(zhuǎn)錄；Proteasomal degradation of β-catenin：β聯(lián)蛋白的蛋白酶體降解

β-catenin：β聯(lián)蛋白；Cell membrane：細(xì)胞膜；LRP：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白；Frizzled：跨膜受體卷曲蛋白；Cytoplasm：細(xì)胞質(zhì)；Dsh：蓬亂蛋白；APC：腺瘤息肉病大腸桿菌蛋白；Axin：軸蛋白；CK1：酪蛋白激酶1；GSK-3β：糖原合成酶激酶3β；Cell nucleus：細(xì)胞核；TEF/LEF：T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子；transcription：轉(zhuǎn)錄；Degradation of Axin：軸蛋白降解

2.2Wnt/β-catenin信號(hào)通路在食管癌中的調(diào)控作用 Wnt/β-catenin信號(hào)通路具有調(diào)控食管癌發(fā)生發(fā)展的作用。Xue等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以通過(guò)阻斷Wnt/β-catenin途徑，誘導(dǎo)食管癌A109細(xì)胞凋亡，抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，從而為ESCC的治療提供了可能的途徑。這表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在丙泊酚對(duì)食管癌的保護(hù)過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Mao等[20]的研究顯示，視黃酸受體在人食管癌組織中高表達(dá)，其高表達(dá)與食管癌的病理分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸基因敲除能夠通過(guò)下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原、基質(zhì)金屬蛋白酶7和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)抑制食管癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移以及增強(qiáng)食管癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)和順鉑的敏感性，而這個(gè)過(guò)程與Wnt/β-catenin的活性有關(guān)。以上結(jié)果表明，下調(diào)視黃酸受體可能通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路減慢食管癌的惡性發(fā)展。Zhu等[21]對(duì)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor-α induced protein-8-like 2，TIPE2)在食管癌中的分子機(jī)制進(jìn)行探究發(fā)現(xiàn)，TIPE2在食管癌組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，而腺病毒介導(dǎo)的TIPE2過(guò)表達(dá)能顯著抑制食管癌細(xì)胞的增殖、侵襲以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，TIPE2在體內(nèi)外高表達(dá)抑制了食管癌Wnt/β-catenin信號(hào)通路中蛋白的表達(dá)，表明TIPE2可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制食管癌的進(jìn)展和發(fā)生。Zhao等[22]在探究人鈣蛋白酶4(Calpain-4,CAPN4)在ESCC中的作用發(fā)現(xiàn)，ESCC組織中的CAPN4表達(dá)水平顯著上調(diào)，與相關(guān)的惡性特征呈正相關(guān)；沉默CAPN4的表達(dá)后，ESCC的侵襲和轉(zhuǎn)移明顯抑制，而這個(gè)過(guò)程可能是通過(guò)CAPN4激活ESCC細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Msi2過(guò)表達(dá)能夠激活Wnt/β-catenin和Hedgehog信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)ESCC細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和遷移。Han等[24]研究表明，小核仁RNA宿主基因16在包括ESCC在內(nèi)的多種癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，其在ESCC中的表達(dá)與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)小核仁RNA宿主基因16后，ESCC細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的蛋白表達(dá)明顯減少，細(xì)胞增殖和侵襲顯著增加，細(xì)胞凋亡顯著減少。這表明，小核仁RNA宿主基因16可能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響ESCC的增殖和轉(zhuǎn)移?？梢?jiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在食管癌中發(fā)揮重要作用，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活能夠顯著抑制食管癌的發(fā)展，這也為臨床治療食管癌提供理論指導(dǎo)。

3 miRNA與食管癌

3.1miRNA作為食管癌的生物標(biāo)志物 miRNA是一種進(jìn)化保守的非編碼小分子RNA，長(zhǎng)度為18～25個(gè)核苷酸，通過(guò)與3′非翻譯區(qū)作用抑制翻譯或促進(jìn)其降解[25]。目前研究證實(shí)，miRNA在幾乎所有的生物學(xué)通路中均發(fā)揮重要作用，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在臨床中常被作為腫瘤診斷和治療的分子靶點(diǎn)[26]。Zhang等[27]首次嘗試將循環(huán)miRNA作為食管癌的生物標(biāo)志物，在來(lái)自ESCC患者的290份血清樣本中將miR-10a、miR-22、miR-100、miR-148b、miR-223、miR-133a和miR-127-3p等一系列miRNA作為診斷指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些miRNA單獨(dú)或相互結(jié)合具有良好的診斷能力。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-25-3p、miR-151a-3p、miR-100-5p和miR-375可能作為識(shí)別EAC患者的血清生物標(biāo)志物，分析這些miRNA指標(biāo)對(duì)EAC患者的早期檢測(cè)或治療反應(yīng)具有重要臨床價(jià)值。Sun等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，ESCC患者的血漿miR-718表達(dá)水平明顯降低，且與TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，表明血漿中的miR-718可能作為ESCC潛在的診斷標(biāo)志物。miR-206可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，但其對(duì)食管癌的預(yù)后價(jià)值尚不明確。Du等[30]通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)和甲基化數(shù)據(jù)庫(kù)分析了miR-206在食管癌遺傳和表觀遺傳機(jī)制中的重要作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-206高表達(dá)與食管癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

3.2miRNA介導(dǎo)的食管癌耐藥機(jī)制 化療是提高晚期食管癌患者整體生存率和生活質(zhì)量的有效途徑。然而，耐藥性大大削弱了化療和替代治療的有效性。文獻(xiàn)報(bào)道，表觀遺傳修飾(如miRNA調(diào)控)與耐藥現(xiàn)象密切相關(guān)[31]；有證據(jù)表明，miRNA表達(dá)異?？纱龠M(jìn)抗凋亡和耐化學(xué)反應(yīng)表型，因此對(duì)所選miRNA表達(dá)的修飾可能在一定程度上改善藥物反應(yīng)，甚至逆轉(zhuǎn)多重藥物耐藥[32]。Hummel等[33]通過(guò)微陣列和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定ESCC細(xì)胞中miRNA的表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，在順鉑耐藥的ESCC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)1個(gè)miRNA (miR-130a-3p)和6個(gè)miRNA(miR-935、miR-550a-3p、miR-125a-5p、miR-1226-3p、miR-99b-5p和miR-18a-3p)在5-FU耐藥的ESCC細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)。在質(zhì)子泵抑制劑治療后，ESCC中耐藥相關(guān)的miRNA表達(dá)發(fā)生了改變，miR-141和miR-200b表達(dá)上調(diào)，而miR-376a表達(dá)下調(diào)[34]。Lynam-Lennon等[35]研究表明，miR-31可以調(diào)節(jié)EAC的輻射抵抗。另有研究表明，miR-145可以保護(hù)SK-GT4細(xì)胞(EAC細(xì)胞系)對(duì)抗順鉑，并增強(qiáng)順鉑在FLO-1細(xì)胞(EAC細(xì)胞系)中的作用[36]。因此，miRNA表達(dá)水平與EAC耐藥的發(fā)展相關(guān)。

3.3miRNA在食管癌中的調(diào)控作用 miRNA表達(dá)的上調(diào)和下降在食管癌中起關(guān)鍵的調(diào)控作用，Zhen和Huang[37]探討了miR-652在ESCC中的作用發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-652表達(dá)可顯著減少ESCC細(xì)胞的增殖和侵襲，其中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1被確定為ESCC細(xì)胞中miR-652的直接靶標(biāo)，且與miR-652的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而增加成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1表達(dá)，可以消除miR-652過(guò)表達(dá)對(duì)ESCC細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用，表明miR-652通過(guò)直接靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1抑制ESCC細(xì)胞的增殖和侵襲。Hu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者癌組織中的miR-124表達(dá)水平低于健康對(duì)照者，且Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中miR-124的表達(dá)水平顯著低于Ⅰ～Ⅱ期患者；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-124的表達(dá)水平與腫瘤大小、腫瘤轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性。也有研究顯示，miR-155在食管癌患者腫瘤組織中的表達(dá)上調(diào)，并調(diào)控包括凋亡(腫瘤蛋白p53誘導(dǎo)核內(nèi)蛋白1、腫瘤蛋白p53和胱天蛋白酶3)、Janus激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-細(xì)胞因子信號(hào)抑制物以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β在內(nèi)的多種與食管癌相關(guān)的通路，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、發(fā)育、免疫和炎癥多方面發(fā)揮重要作用[39]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的早期診斷對(duì)治療癌癥具有重要指導(dǎo)意義，且不同miRNA在食管癌中發(fā)揮的作用也不盡相同，充分了解miRNA的功能及其機(jī)制可能為癌癥診斷提供指導(dǎo)價(jià)值。

4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)miRNA與食管癌

4.1巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)和EAC EAC是西方國(guó)家食管癌的主要組織學(xué)類(lèi)型，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。前體病變EAC，又稱BE，是一種遠(yuǎn)端食管的化生性病變，其特征主要表現(xiàn)為食管末端的正常鱗狀上皮被腸樣柱狀上皮取代[40-41]。BE患者發(fā)生EAC的可能性是正常人的30～40倍。SOX17是Wnt的負(fù)調(diào)控因子，在正常黏膜向EAC的進(jìn)展中逐漸丟失，但SOX17是否直接參與了正常黏膜向EAC的轉(zhuǎn)化尚不清楚，miR-141已被證明可以下調(diào)食管癌細(xì)胞系中SOX17的表達(dá)，激活Wnt信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)EAC的發(fā)生[42]。雖然很多miRNA在EAC進(jìn)展中的作用尚不清楚，但BE中Wnt活化的缺失可能與miR-31、miR-744、let-7c和miR-200a的下調(diào)有關(guān)，其中miR-31直接作用于Wnt抑制劑DKK(Dickkopf)1，在BE中可觀察到DKK1的表達(dá)水平明顯升高，間接顯示了Wnt與miRNA的關(guān)聯(lián)性[43]。miR-744被證明直接靶向Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的幾種負(fù)調(diào)節(jié)劑，包括GSK-3β，因此觀察到的miR-744缺失與BE中Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少有關(guān)，但與其通過(guò)增加胰腺中的表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)Wnt活化和致瘤性不同[44]。let-7c的丟失可能導(dǎo)致腺瘤息肉病大腸桿菌蛋白水平升高，并破壞穩(wěn)定的復(fù)合體，可能有助于限制BE中的β-catenin反式激活。在Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)中，許多與BE相關(guān)的miRNA均有靶點(diǎn)，它們可能通過(guò)激活或抑制Wnt信號(hào)通路促進(jìn)EAC的轉(zhuǎn)移和侵襲[45]。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，miR-221在人類(lèi)EAC組織及5-FU耐藥的EAC細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，抑制miR-221可以顯著減少5-FU耐藥細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并恢復(fù)細(xì)胞對(duì)其化學(xué)敏感性，其中DKK2被證明是miR-221的靶基因，抑制miR-221可以導(dǎo)致DKK2調(diào)控的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制。此外，減少miR-221的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因(如上皮鈣黏素和波形蛋白)的改變以及裸鼠異種移植腫瘤的生長(zhǎng)明顯減慢[46]?？梢?jiàn)，miR-221可能通過(guò)靶向DKK2表達(dá)調(diào)控Wnt/β-catenin-上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑來(lái)控制EAC的5-FU耐藥作用。

4.2食管鱗癌 miRNA異常表達(dá)可以通過(guò)激活或抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展[47]。miR-4261是一種新發(fā)現(xiàn)的miRNA，其在乳腺癌中過(guò)表達(dá)且能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期的G1/S期過(guò)渡和遷移[48]。Ma等[49]研究發(fā)現(xiàn)，miR-4261在ESCC組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，且Wnt/β-catenin信號(hào)抑制劑DKK2被確定為miR-4261的靶標(biāo)。miR-4261下調(diào)可以抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而抑制ESCC的發(fā)生和進(jìn)展。Liu等[50]研究了miR-455-3p在食管癌中的作用發(fā)現(xiàn)，拮抗miR-455-3p可顯著抑制食管鱗癌的化療抵抗性和侵襲性。其作用可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路使CD90+和CD271+細(xì)胞亞群減少，進(jìn)而影響食管鱗癌的發(fā)展。Qi等[51]通過(guò)檢測(cè)ESCC組織樣本中miR-30a-3p/5p的表達(dá)以及體外增殖等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-30a-3p/5p的低表達(dá)與ESCC晚期進(jìn)展及患者預(yù)后差密切相關(guān)，下調(diào)miR-30a-3p/5p可以通過(guò)靶向抑制Wnt2和卷曲蛋白2，激活Wnt信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)ESCC細(xì)胞增殖，而增加miR-30a-3p/5p表達(dá)可以抑制細(xì)胞增殖。Ren等[52]研究發(fā)現(xiàn)，miR-638過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)饑餓和雷帕霉素誘導(dǎo)的ESCC細(xì)胞自噬，為了進(jìn)一步闡明miR-638在自噬中的調(diào)控機(jī)制，他們通過(guò)與多個(gè)預(yù)測(cè)算法的結(jié)果相交發(fā)現(xiàn)，DACT3是Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其機(jī)制可能為miR-638通過(guò)直接抑制DACT3，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬。Zhang等[53]研究發(fā)現(xiàn)，miR-644a可以通過(guò)調(diào)節(jié)配對(duì)樣同源轉(zhuǎn)錄因子2引起蛋白激酶B/GSK-3β/β-catenin信號(hào)通路失活，抑制ESCC細(xì)胞的惡性程度。Zhang等[54]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200b可以通過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4、細(xì)胞周期蛋白B等多種關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)控因子以及Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的表達(dá)和激活來(lái)誘導(dǎo)G2期細(xì)胞周期阻滯和凋亡，減緩ESCC細(xì)胞的生長(zhǎng)。Ge等[55]研究發(fā)現(xiàn)，miR-942通過(guò)直接靶向Wnt/β-catenin蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)的多級(jí)負(fù)調(diào)控因子人分泌型卷曲相關(guān)蛋白4、GSK-3β和Ⅰ型分裂蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素樣增強(qiáng)子來(lái)上調(diào)Wnt/β-catenin蛋白信號(hào)活性；同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，c-Myc能直接與miR-942啟動(dòng)子結(jié)合并促進(jìn)其表達(dá)，表明miR-942可以通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)ESCC的發(fā)生發(fā)展，其可能是ESCC的有效治療靶點(diǎn)。高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HR-HPV)被認(rèn)為是誘發(fā)食管癌的可能原因，但其分子發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Zang等[56]以miR-125b和Wnt/β-catenin信號(hào)通路為基礎(chǔ)探討了HR-HPV感染食管癌的可能機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-125b與HR-HPV感染的食管癌呈負(fù)相關(guān)，且過(guò)表達(dá)miR-125b能夠抑制Wnt/β-catenin蛋白信號(hào)活性，表明HPV-16 E6可能通過(guò)下調(diào)miR-125b和激活Wnt/β-catenin蛋白信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)食管癌的發(fā)生。ESCC患者的放療受到電離輻射的抵抗性限制。有證據(jù)表明，miR-301a的異常表達(dá)有助于癌癥進(jìn)展和對(duì)放射線的敏感性[57]。Su等[58]研究發(fā)現(xiàn)，miR-301a可能通過(guò)與抗輻射性目標(biāo)Wnt1相互作用，抑制Wnt/β-catenin和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而提高輻射敏感性。以上研究結(jié)果表明，miRNA和Wnt/β-catenin信號(hào)通路存在互相調(diào)控的關(guān)系，miRNA異常表達(dá)可以通過(guò)激活或抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響食管癌的發(fā)生發(fā)展，且這種調(diào)控機(jī)制也為miRNA和Wnt/β-catenin信號(hào)通路作為治療食管癌新靶點(diǎn)以及癌癥生物標(biāo)志物提供了理論指導(dǎo)。

5 小 結(jié)

雖然學(xué)者對(duì)miRNA和Wnt/β-catenin信號(hào)通路在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行了大量研究，但是不同類(lèi)別的miRNA在食管癌形成中的作用以及miRNA能否特異性調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路仍需進(jìn)一步探究。目前，腫瘤的治療逐步向精準(zhǔn)和靶向方向推進(jìn)，如何在臨床上做好個(gè)體化治療顯得尤為重要。此外，充分了解食管癌的發(fā)病機(jī)制及診斷生物標(biāo)記對(duì)探索新藥、病情診斷以及治療食管癌具有重要意義。未來(lái)，進(jìn)一步闡明Wnt/β-catenin信號(hào)通路與miRNA之間的調(diào)控關(guān)系，可為食管癌的防治及其臨床治療提供新思路。