何一楠 崔玉霞（通訊作者）

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550000）

目前全球范圍內(nèi)哮喘發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且以兒童為多發(fā)群體，其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶，若不盡早控制其病情發(fā)展，會(huì)對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、生命質(zhì)量產(chǎn)生極大影響。鑒于此，國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制、治療手段進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)維生素D 除調(diào)節(jié)哮喘患者的鈣平衡、骨代謝外，其免疫調(diào)節(jié)作用可能與哮喘的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文分析了兒童支氣管哮喘與維生素D 間的相關(guān)性。

1.1.維生素D的生理機(jī)能與代謝效用

維生素D 是一種具有生物活性的脂溶性的類固醇物質(zhì)，人體內(nèi)的維生素D 主要有兩大來源，一是由表皮中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而來，二是從食物中獲得。自然界的維生素D 有維生素D3（膽鈣化醇）和維生素D2（麥角鈣化醇）兩種形式，二者均為無活性形式，需轉(zhuǎn)換為1,25-(OH)2D 才能發(fā)揮生物學(xué)作用。維生素D2 和D3 通過維生素D 結(jié)合蛋白運(yùn)輸?shù)礁闻K，經(jīng)羥基化后形成25 羥基維生素D，然后進(jìn)一步到達(dá)腎臟，在線粒體單氧酶系統(tǒng)的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(OH)2D，其血清濃度代表體內(nèi)維生素D 的水平，并通過與維生素D 受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮一系列作用。既往認(rèn)為維生素D 主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝，近年來的數(shù)據(jù)表明，維生素D 可能在傳染性疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病等疾病中發(fā)揮作用。

2.維生素D水平與哮喘的關(guān)系

維生素D 經(jīng)典作用為調(diào)控鈣、磷代謝和骨穩(wěn)定狀態(tài)等，越來越多的研究結(jié)果顯示維生素D 在呼吸道免疫防疫、哮喘控制中發(fā)揮重要作用。研究顯示維生素D 不足與哮喘嚴(yán)重性及哮喘急性發(fā)作有關(guān)。如：John M.Brehm[1]等發(fā)現(xiàn)約35%哮喘兒童存在維生素D 缺乏，而維生素D 缺乏兒童哮喘急性發(fā)作次數(shù)更多。意大利的一項(xiàng)研究顯示75 例哮喘患兒中發(fā)現(xiàn)只有9.4%患兒血清VitD＞30ng/mL,血清VitD與肺功能及哮喘控制呈正相關(guān)[2]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示哮喘兒童血清25(OH)D 水平較正常兒童降低，且與哮喘控制水平有關(guān)[3]。Goleva[4]等人通過大規(guī)模前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)哮喘兒童血清25OH-D3 與每日吸入用糖皮質(zhì)劑量呈負(fù)相關(guān)，這提示維生素D 或許有增強(qiáng)機(jī)體對(duì)類固醇反應(yīng)的作用。

3.維生素D與哮喘免疫調(diào)節(jié)

在哮喘中，維生素D 可通過調(diào)節(jié)固有免疫及獲得性免疫發(fā)揮作用。單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞參與肺部的固有免疫，它們均可表達(dá)病原識(shí)別受體（PRRS）。當(dāng)病毒或細(xì)菌侵入機(jī)體并作用于PRRs 后，可促進(jìn)細(xì)胞因子和抗菌肽的產(chǎn)生，引發(fā)機(jī)體防御反應(yīng)。而維生素D 可通過與VDR 反應(yīng)元件啟動(dòng)子區(qū)域，上調(diào)抗菌肽及β-防御素表達(dá)及分泌[5,6]，增強(qiáng)氣道上皮細(xì)胞的清除病原微生物的防御能力，以發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫的作用。Toll 樣受體（TLR）為PRRS 的一種，其家族中的TLR4 與哮喘關(guān)系最為密切。氣道上皮細(xì)胞表面的TLR4 受到微生物刺激后，可增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞活化和攝取抗原的能力，從而使TH2 細(xì)胞分泌大量趨化因子及細(xì)胞因子，誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞的分化和募集，引發(fā)氣道炎癥[7]。哮喘急性發(fā)作時(shí)，纖維蛋白原可與氣道和上皮細(xì)胞表面的TLR4 結(jié)合，導(dǎo)致過敏性炎癥。而維生素D 可降低Toll 樣受體的表達(dá)，抑制其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另外，目前研究認(rèn)為哮喘的發(fā)病機(jī)制與T 淋巴細(xì)胞亞型平衡失調(diào)有關(guān)，哮喘患兒體內(nèi)Th0細(xì)胞不能向Th1 發(fā)育，過度分化為Th2 細(xì)胞，導(dǎo)致Th1 細(xì)胞分泌IFN-γ 減少，而Th2 型細(xì)胞因子過度表達(dá),這一過程將刺激機(jī)體大量生成炎癥介質(zhì)、IgE 及嗜酸性細(xì)胞在氣道聚集，從而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)及慢性氣道炎癥。維生素D 作為免疫調(diào)節(jié)因子，對(duì)Th1的抑制作用已經(jīng)較為明確，然而它對(duì)Th2 細(xì)胞的直接作用尚不明確。有文獻(xiàn)報(bào)道維生素D 通過減少IFN-γ、IL-12 等細(xì)胞因子減少Th1 的生成，并促進(jìn)Th2 細(xì)胞的增殖[8-9]。亦有臨床研究發(fā)現(xiàn)表明1,25-(OH)2D3 有抑制Th2 細(xì)胞的生成作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)CD4+T 細(xì)胞的另一種亞型Th17 細(xì)胞亦參與哮喘的發(fā)病機(jī)制，且常與中重度哮喘和難治性哮喘有關(guān)。Th17 細(xì)胞主要分泌IL-17，后者可促進(jìn)系列細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生,介導(dǎo)中性粒細(xì)胞炎癥[11]。而1,25-(OH)2D3 可抑制Th17 細(xì)胞的活化及生物活性，以抑制其在哮喘中介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)哮喘的免疫反應(yīng)。而維生素D 缺乏可促進(jìn)Th17 過度產(chǎn)生。

4.VDR基因多態(tài)性

維生素D 與VDR 而形成激素-受體復(fù)合物而發(fā)揮作用，T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面均可表達(dá)VDR。維生素D 受體（VDR）屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員，由位于人體第12 號(hào)染色體長(zhǎng)臂q12～14區(qū)的VDR 基因編碼而成。VDR 基因具有高度多態(tài)性的特點(diǎn)，目前引起人們關(guān)注的主要有Apa Ⅰ、Fok Ⅰ、Bsm Ⅰ、Taq Ⅰ、Tru 9I 等位點(diǎn)，且其多態(tài)性與支氣管哮喘存在一定相關(guān)性。劉瑩[12]等指出VDR ApaI、FokI、BsmI 和TaqI 等位基因頻率在支氣管哮喘組及正常對(duì)照組之間存在顯著差異。甄艷芬[13]等人對(duì)VDR 基因位點(diǎn)的 ApaI 的基因型進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)發(fā)生哮喘的兒的ApaI 基因型分布頻率較正常人群低。國(guó)內(nèi)有Meta 分析指出ApaI、Bsm Ⅱ點(diǎn)的多態(tài)性與哮喘有關(guān)聯(lián)，而TaqI 位點(diǎn)的多態(tài)性與哮喘之間無關(guān)聯(lián)。但關(guān)于寧夏回族兒童研究卻提示VDR 基因的FokI 位點(diǎn)與該地兒童哮喘存在相關(guān)性。哮喘是一種由環(huán)境、遺傳因素交互作用所引發(fā)的疾病，研究人群的種族、環(huán)境及遺傳基因等均可能影響結(jié)果，因此未來需更進(jìn)一步探討VDR 基因與哮喘發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)。

哮喘的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前尚不明確，維生D 素可多方位調(diào)控哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的免疫反應(yīng)，維持人體免疫系統(tǒng)平衡，但其具體機(jī)制并不十分清楚，未來需進(jìn)一步進(jìn)行研究，以更好地為維生素D 輔助治療哮喘等提供確切資料。