翟優(yōu) 鄧林華 趙英強(qiáng)（通訊作者）

（1 天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 301617）

(2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 天津 300250）

心臟疾病是發(fā)病率最高的三大疾病之一，對(duì)患者和社會(huì)造成了嚴(yán)重的影響，各種心臟病的終末期均可發(fā)展為CHF（CHF）。目前，全球CHF 的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，病死率一直居高不下。歐洲心臟病學(xué)會(huì)調(diào)查表明，在歐洲47 個(gè)國(guó)家的10 億人口中，患有CHF 者約占總?cè)丝诘?%。Framingham 研究顯示，CHF 5 年存活率，男性僅為25%，女性僅為38%，嚴(yán)重CHF 患者存活時(shí)間不到1 年，嚴(yán)重CHF 的病死率與惡性腫瘤相當(dāng)，因此CHF 的防治一直是國(guó)內(nèi)外心血管領(lǐng)域中基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)。目前關(guān)于依那普利治療慢性充血性心力衰竭的研究相對(duì)較多，也證明了依那普利對(duì)于治療慢性充血性心力衰竭有著非常好的效果，但具體機(jī)制仍不清楚[1-2]。

1.CHF發(fā)生的可能機(jī)制

心血管疾病的誘發(fā)因素很多，當(dāng)這些誘發(fā)因素被激活從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生時(shí)，就很有可能進(jìn)一步使心臟功能受損，其中受損最明顯的心室肌的收縮和舒張功能。CHF 又稱慢性充血性心力衰竭，指在有適量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和或舒張功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態(tài)。左心衰竭的癥狀，主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血、疲勞、乏力、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力受限等。CHF 根據(jù)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制一般分為舒張功能障礙性心力衰竭和收縮功能障礙性心力衰竭，根據(jù)其病變的部位及形態(tài)改變，可以分為左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。臨床一般以左心衰竭多見，表現(xiàn)為左心擴(kuò)大，臨床表現(xiàn)為肺部淤血水腫，其次是右心增大，一般表現(xiàn)為體循環(huán)淤血。這兩者最終都會(huì)演變?yōu)榻K末心衰，全心增大[3-4]。

近幾年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制的研究逐步深入，現(xiàn)在已經(jīng)明確了心肌重塑是導(dǎo)致CHF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，心肌重塑在CHF 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著決定性的作用。CHF 的發(fā)生從根本上講是由于心肌細(xì)胞、細(xì)胞外間質(zhì)成分發(fā)生了變化。心肌細(xì)胞的變化主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的喪失和心肌細(xì)胞的不良性肥大，心肌細(xì)胞的喪失主要包括心肌細(xì)胞的壞死和心肌細(xì)胞的死亡。心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化，表現(xiàn)為心肌肥厚增粗、心腔擴(kuò)大以及細(xì)胞外基質(zhì)膠原網(wǎng)的組成變化，膠原堆積和纖維組織增生，導(dǎo)致心肌組織硬度增加，心肌細(xì)胞收縮力下降，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。心肌細(xì)胞的變化和細(xì)胞外基質(zhì)的改變是心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。所以防止心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，首先要保護(hù)心肌細(xì)胞，使其不發(fā)生病變，另外也要防止心肌細(xì)胞的纖維化[5-6]。

2.依那普利治療CHF的研究

有研究表明[1]采用依那普利治療CHF，其結(jié)果表明，經(jīng)依那普利治療后能明顯降低心肌細(xì)胞的凋亡，增加bcl-2、抑制BaX的表達(dá)，一定程度上能明顯改善心室重塑，故認(rèn)為依那普利通過(guò)血管緊張素Ⅱ的介導(dǎo)作用，增加bcl-2、減低BaX 的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞凋亡。并且通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHF 患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)功能失衡，呈高度凝聚狀態(tài)，而該類藥物可明顯改變纖溶活性狀態(tài)，從而有效降低心衰患者血栓栓塞事件疾病的發(fā)生[7-8]。

3.肼苯噠嗪聯(lián)合硝酸異山梨酯治療CHF的研究

TaylorA.L 等人選擇有良好應(yīng)答史的群體參加治療。將1050 名經(jīng)紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)確定為心力衰竭伴心室擴(kuò)張的患者隨機(jī)分為接受固定劑量硝酸異山梨酯加肼苯噠嗪和安慰劑標(biāo)準(zhǔn)治療兩組，以各種原因造成死亡、心力衰竭為第一入院原因和生存質(zhì)量改變的加權(quán)值作為試驗(yàn)主要終點(diǎn)的綜合評(píng)分。結(jié)果顯示：與硝酸異山梨酯加肼苯噠嗪組相比，對(duì)照組病死率明顯較高，所以提前結(jié)束研究。硝酸異山梨酯加肼苯噠嗪組平均主要綜合評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且生存質(zhì)量改善。通過(guò)研究得出了對(duì)于重度心力衰竭的患者，聯(lián)合使用固定劑量硝酸異山梨酯加肼苯噠嗪與包括神經(jīng)激素阻滯劑在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療相比是有效的，并能夠提高生存率。

4.依那普利與肼苯噠嗪硝酸異山梨酯治療慢性充血性心力衰竭的比較研究

JayN.Cohn 等多名學(xué)者開展了依那普利與肼苯噠嗪硝酸異山梨酯治療慢性充血性心力衰竭的比較研究。為了更好地確定血管舒張劑治療慢性充血性心力衰竭的療效，他們比較了804 例接受地高辛及利尿劑治療的男性患者使用依那普利與肼苯噠嗪硝酸異山梨酯治療的療效，以雙盲的方式隨機(jī)分配患者每日服用20mg 依那普利或300mg肼酞嗪加160mg硝酸異山梨酯，認(rèn)為兩種治療方案（依那普利和肼苯噠嗪硝酸異山梨酯）對(duì)病死率和生理終點(diǎn)具有不同影響，如果聯(lián)合使用兩種治療方案，可能會(huì)提高療效[9]。

5.總結(jié)

依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，該藥用于治療CHF的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，緩解血管收縮，降低心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌的重構(gòu)；（2）抑制緩激肽的降解：緩激肽能夠作用于血管內(nèi)皮，促進(jìn)一氧化氮等血管舒張因子的釋放，抑制交感神經(jīng)的興奮性，降低心臟做功，減少心肌氧耗，降低心力衰竭患者的病死率。

肼苯噠嗪是β 受體阻滯劑，近年來(lái)用于治療心力衰竭取得較好的效果，主要原因是：（1）抑制RAAS，降低外周血管阻力，減輕心臟前后負(fù)荷，提高心肌能量?jī)?chǔ)備；（2）使心肌β 受體密度上調(diào)，恢復(fù)心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性。兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用，能夠改善心臟重構(gòu)，降低患者的病死率[10-11]。

硝酸異山梨酯屬于硝酸酯類藥物，是治療冠心病患者的常用藥物，是治療缺血性心肌病和心力衰竭患者的傳統(tǒng)藥物，治療心力衰竭患者的機(jī)制在于可以擴(kuò)張全身的靜脈系統(tǒng)，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷，同時(shí)有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用，增加心臟供血供氧，從而改善心力衰竭的癥狀。