潘博 李海洋 劉曉惠

637000 南充，川北醫(yī)學(xué)院(潘博，李海洋)；637000 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(劉曉惠)

病例資料

患者，女，51歲，因“雙下肢水腫1年余，伴夜尿增多7個(gè)多月”入院。患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，水腫為對稱性、凹陷性水腫，平臥時(shí)水腫可減輕，晨輕暮重，無心累氣促，無咳嗽咳痰，無活動后呼吸困難，無惡心嘔吐，無畏寒發(fā)熱，無關(guān)節(jié)疼痛，無口干眼干，無皮疹，無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛、無排尿困難等不適，7個(gè)多月前患者出現(xiàn)夜尿增多，每晚約3～4次，院外未行診治，今患者為進(jìn)一步治療，就診于我院，門診查尿常規(guī)：尿蛋白(+++)；24 h尿蛋白定量：1.31 g，為明確尿蛋白原因，遂收治我科。

既往史為既往2余年前患者因“多關(guān)節(jié)疼痛”于四川大學(xué)華西醫(yī)院診斷為未分化結(jié)締組織病，現(xiàn)采用口服強(qiáng)的松每次2.5mg，每日1次；口服來氟米特每次10 mg，每日2次；口服雷公藤多苷片每次20 mg，每日3次。，經(jīng)治療后患者關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定。另有高血壓、2型糖尿病、骨量減少病史2余年，患者訴平素血壓、血糖控制較可，余無特殊。

體格檢查為體溫36.2 ℃，心率80 次/min，血壓131/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸19 次/min；腎病面容、顏面及眼瞼輕度水腫，雙下肢輕度對稱性凹陷性水腫、其余心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。

輔助檢查為24 h尿蛋白定量1.31 g；尿蛋白(+++)、潛血(-)；血白蛋白35.2 g/L；肌酐78 μmol/L、尿酸350 μmol/L、胱抑素C 1.28 mg/L；血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)、血脂、糖化血紅蛋白、乙肝兩對半、輸血前免疫、本周氏蛋白、類風(fēng)濕因子、抗CCP、抗O、補(bǔ)體、結(jié)締組織疾病篩查、腫瘤標(biāo)志物、雙腎彩色多普勒超聲結(jié)果未見明顯異常。

腎活體組織檢查病理檢查結(jié)果為免疫熒光(圖1)腎小球5個(gè)，IgG(+)；IgA(+/-)；IgM(+/-)；補(bǔ)體C3(陰性)；補(bǔ)體C1q(陰性)；纖維蛋白原(陰性)；Alb(陰性)；kappa(+/-)；lambda(+/-)；C4c(陰性)；IgG1(+/-)；IgG2(陰性)：IgG3(陰性)；IgG4(陰性)；PLA2R(陰性)；THSD7A(陰性)；HBsAg(陰性)；HBcAg(陰性)；HBeAg(陰性)免疫熒光技術(shù)檢測結(jié)果為免疫熒光可見IgG(+)。(圖1)

圖1 患者的腎活檢病理圖(免疫熒光400×) 1A.腎組織免疫熒光示IgG(+)；1B.腎組織免疫熒光示Kappa鏈(+/-)；1C.腎組織免疫熒光示Lambda鏈(+/-)

電鏡結(jié)果顯示腎小球：鏡下檢測到1個(gè)腎小球。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞聚集，無明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻開放，腎小囊壁層無明顯增厚，壁層細(xì)胞空泡變性，無明顯增生。基底膜：不規(guī)則增厚，厚度達(dá)1 200 nm，基底膜內(nèi)靠近上皮側(cè)可見較多大小不等的圓形膜性結(jié)構(gòu)，基底膜有溶解現(xiàn)象。臟層上皮細(xì)胞：上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜區(qū)：系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，未見電子致密物沉積。腎小管-間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，部分管腔擴(kuò)張，上皮細(xì)胞微絨毛脫落，腎間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤。腎間質(zhì)血管：個(gè)別毛細(xì)血管管腔內(nèi)見紅細(xì)胞聚集。(圖2)

注：圖2A，黃色箭頭所示基底膜內(nèi)的較多大小不等的圓形膜性結(jié)構(gòu)；圖2B，紅色箭頭所示足突彌漫融合，基底膜有溶解現(xiàn)象。圖2 患者腎組織電鏡病理改變 2A.電鏡,15 000×；2B.電鏡,8 000×

光鏡結(jié)果顯示HE、特殊染色3項(xiàng)；送檢腎穿刺組織常規(guī)做HE、PAS、PASM、Masson，主要為腎皮質(zhì)，可見13個(gè)腎小球，其中4個(gè)腎小球缺血性球性硬化，2個(gè)腎小球節(jié)段性硬化。其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，毛細(xì)血管襻開放，外觀顯僵硬，基底膜增厚可見“空泡征”未見嗜復(fù)紅蛋白沉積，未見纖維素樣壞死，未見白金耳樣結(jié)構(gòu)，壁層上皮細(xì)胞無增生，未見新月體形成，個(gè)別腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，灶狀萎縮(萎縮面積約15%)，腎間質(zhì)可見少量泡沫樣細(xì)胞，灶狀炎癥細(xì)胞浸潤伴纖維化，細(xì)動脈節(jié)段性玻璃樣變，小動脈管壁增厚，內(nèi)膜纖維化，管腔狹窄。(圖3)

注：紅色箭頭代表腎小球基底膜處的“空泡征”。圖3 患者腎組織光鏡病理改變 3A.腎小球基底膜增厚可見“空泡征”(PAS,400×)；3B.毛細(xì)血管襻開放，外觀僵硬，基底膜增厚(PASM,400×)

結(jié)合患者癥狀、體格檢查、輔助檢查本病例診斷為(1)足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球??；(2)未分化結(jié)締組織病；(3)高血壓病3級 很高危組；(4)2型糖尿??；(5)骨量減少。

治療方式為醋酸潑尼松25 mg口服,每日1次;雷公藤多苷片20 mg口服,每日3次;厄貝沙坦片150 mg 口服每日一次；1、2、3個(gè)月后患者門診隨訪復(fù)查24 h尿蛋白定量分別為0.88 g、0.40 g、0.19 g；尿常規(guī)示蛋白質(zhì)由3+轉(zhuǎn)為陰性；患者雙下肢水腫明顯減輕，夜尿次數(shù)減少為每晚1～2次，治療效果門診仍在隨訪中。

討 論

足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病(podocytic infolding glomerulopathy，PIG)，又稱足細(xì)胞折疊性腎小球病，是一類罕見的腎小球病，日本腎臟病學(xué)會于2008年提出了PIG的概念[1-2]。目前，此類病例多在亞洲人群中報(bào)道，其中以日本報(bào)道較多，中國及歐美國家少有報(bào)道，WHO尚未將PIG列入到腎小球疾病分類中[1]。Zhang等[3]提到在全球報(bào)道的31例PIG患者中，24例為女性，7例為男性，幾乎三分之二的患者被診斷為結(jié)締組織疾病(connective tissue disease，CTD)。說明該病以女性多見，且多合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、未分化結(jié)締組織病、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病，另外也有合并多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤其他相關(guān)疾病的相關(guān)報(bào)道[4-6]。

PIG臨床表現(xiàn)：該病在臨床表現(xiàn)上無特異性，在Joh等[1]報(bào)道的25例患者中，多有不同程度的蛋白尿，其中6例尿蛋白定量<1.0 g/24h;13例1.0～2.9 g/24h;6例>3.0 g/24h；21例患者腎功能正常，3例患者見鏡下血尿，7例患者存在高血壓，4例患者有腎功能不全伴有高血壓，患者癥狀各異，但蛋白尿是其主要臨床表現(xiàn)。

PIG病理特征：PIG其主要特征是光鏡下表現(xiàn)為基底膜空泡樣改變，電鏡下表現(xiàn)為廣泛的足細(xì)胞胞質(zhì)陷入腎小球基底膜或腎小球基底膜內(nèi)具有質(zhì)膜結(jié)構(gòu)[1，7]，本例患者光鏡下基底膜增厚，可見“空泡征”。電鏡下可見基底膜不規(guī)則增厚，基底膜內(nèi)靠近上皮側(cè)可見較多大小不等的圓形膜性結(jié)構(gòu)，故符合診斷。

PIG病因及發(fā)病機(jī)制：目前PIG的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究，推測可能與以下三方面相關(guān)：(1)免疫異常，F(xiàn)ujigaki等[8]及Joh等[1]都分別指出其中補(bǔ)體通路的過度激活在發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。Fujigaki等[8]采用免疫電鏡分析腎小球病變，發(fā)現(xiàn)在腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)的細(xì)胞外組織中存在補(bǔ)體C5-9b復(fù)合物和波形蛋白。故認(rèn)為足細(xì)胞和基底膜的損傷可能是由于補(bǔ)體C5-9b復(fù)合物攻擊足細(xì)胞，從而導(dǎo)致了足細(xì)胞內(nèi)陷和基底膜內(nèi)的微粒結(jié)構(gòu)。(2)足細(xì)胞損傷,表現(xiàn)為足突廣泛融合，微絨毛轉(zhuǎn)化和細(xì)胞質(zhì)空泡化。Matsuo等[9]在電鏡下觀察到了微絨毛的形成和絲狀肌動蛋白的增加，故認(rèn)為足細(xì)胞損傷打破了足細(xì)胞基質(zhì)的生物合成和降解之間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致PIG進(jìn)展。(3)GBM的異常。Matthai等[10]研究認(rèn)為 GBM 的異常在 PIG 的發(fā)病過程中可能起促進(jìn)作用。

對于PIG的治療方案尚無共識，但據(jù)Joh等[1]、徐峰等[11]、徐丹丹等[12]等報(bào)道幾乎所有患者單用糖皮質(zhì)激素以及聯(lián)合免疫抑制劑治療后患者臨床癥狀均有不同程度的緩解，尿蛋白定量較前減少，甚至轉(zhuǎn)陰，從另一方面也提示PIG發(fā)病多與免疫機(jī)制異常相關(guān)。但具體激素使用劑量的大小沒有統(tǒng)一意見。本患者采用小劑量激素、雷公藤、ARB治療患者臨床癥狀緩解，24 h尿蛋白定量明顯減少，相關(guān)療效仍在隨訪中。

從Joh等[1]隨訪1年報(bào)道的病例看,該病近期治療效果尚可，遠(yuǎn)期預(yù)后尚不明確，且國內(nèi)外報(bào)道PIG病例較少，目前需收集更多的病例以進(jìn)一步研究PIG患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上，PIG為腎臟科罕見疾病，但近年來報(bào)道逐漸增多，該病應(yīng)得到人們重視，尤其在亞裔人群中，建議對患有結(jié)締組織疾病或者有易導(dǎo)致腎臟損傷的基礎(chǔ)疾病的患者在無禁忌證的情況下行腎活檢病理檢查以明確其病因是原發(fā)性還是繼發(fā)性，目前我們?nèi)孕枋占囝愃频牟±瑐€(gè)體化分析患者的病因，腎臟病理損害程度，制定針對病因且具有個(gè)體化的治療方案，以期改善患者預(yù)后。