格絨曲西，王詩鈺，廖舒鴻，陳 柳

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，包括Graves病(graves disease，GD)、自身免疫性甲狀腺炎、Graves眼病[1]。目前，臨床上關(guān)于AITD多采用對癥治療，只有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時才允許給予免疫抑制劑治療，但往往錯過了最佳治療時機，不利于疾病的控制[2]。百令膠囊是治療AITD的新型輔助藥物之一，但對其具體療效、作用機制、不良反應(yīng)的報道較少，糖皮質(zhì)激素與百令膠囊聯(lián)合使用的報道更是罕見[3]。本研究以130例GD患者為研究對象，對比了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合百令膠囊與單純糖皮質(zhì)激素治療GD的療效和安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月—2019年3月我院收治的GD患者130例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]中GD診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次確診且達(dá)到糖皮質(zhì)激素治療標(biāo)準(zhǔn)；接受非手術(shù)治療；無糖皮質(zhì)激素、百令膠囊過敏史；簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性；嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾??；既往有糖皮質(zhì)激素或百令膠囊治療史；嚴(yán)重糖尿病、高血壓；惡性腫瘤；嚴(yán)重精神疾病；其他免疫性疾病。根據(jù)治療方式分為觀察組和對照組，每組65例。觀察組男21例，女44例；年齡20～66(35.93±6.51)歲；病程1個月～5年(3.41±0.92)年。對照組男23例，女42例；年齡21～65(35.47±6.28)歲；病程2個月～5年(3.55±1.06)年。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組給予潑尼松龍片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H33021207)5 mg，口服，2/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z10910036)2 g，口服，3/d。2組均治療3個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評估：痊愈，腫塊徹底消失，B超檢查無雙側(cè)甲狀腺病變；顯效，腫塊明顯縮小，B超檢查顯示腫塊縮小50%以上，癥狀體征明顯改善；有效，腫塊有所縮小，B超檢查顯示腫塊縮小30%～50%，癥狀體征有所緩解；無效，腫塊大小、癥狀體征無明顯好轉(zhuǎn)[5]。

1.3.2甲狀腺激素和甲狀腺抗體：采集2組治療前后清晨空腹靜脈血4 ml，靜置后離心，分離血清，存于-80℃冰箱待檢；應(yīng)用ACCESS2全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及配套試劑檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。

1.3.3細(xì)胞免疫功能：采集2組治療前后外周靜脈血3 ml，置于肝素抗凝管中送檢，應(yīng)用FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測CD4+、CD8+含量，計算CD4+/CD8+。

1.3.4不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況：觀察2組治療期間的不良反應(yīng)。停藥后隨訪1年，記錄2組復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1甲狀腺腫大療效比較 觀察組甲狀腺腫大治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組Graves病患者甲狀腺腫大療效比較[例(%)]

2.2甲狀腺激素水平比較 與治療前比較，2組治療3個月后FT3、FT4水平均明顯降低，TSH水平均明顯升高，且觀察組改善幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組Graves病患者治療前后甲狀腺激素水平比較

2.3甲狀腺抗體水平比較 與治療前比較，2組治療后TRAb、TGAb、TPOAb水平均明顯降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組Graves病患者治療前后甲狀腺抗體水平比較

2.4細(xì)胞免疫功能比較 與治療前比較，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均明顯降低，CD8+均明顯升高，觀察組改善幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組Graves病患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較

2.5不良反應(yīng)和停藥后復(fù)發(fā)情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.77%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.85%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1年復(fù)發(fā)率觀察組為15.38%(10/65)，對照組為38.46%(25/65)；觀察組1年復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

GD是常見的AITD之一，患者特征性表現(xiàn)為彌漫性甲狀腺腫大，常伴有明顯的毒性癥狀，甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤、血流速度加快、豐富的血管形成、甲狀腺抗體高表達(dá)，其發(fā)病機制尚未明確[6-7]。近年來，GD的發(fā)病率呈上升趨勢，占全部甲狀腺功能亢進(jìn)的80%～85%，女性發(fā)病率明顯高于男性，多與遺傳、體液免疫、細(xì)胞免疫等有關(guān)[8-9]?？辜谞钕偎幬锸桥R床治療GD首選的治療方法，但治愈率僅40%～60%，且復(fù)發(fā)率較高，主要原因為甲狀腺自身抗體水平遷延不降，因此，臨床上急需尋找下調(diào)甲狀腺自身抗體水平的治療方案[10-11]。本研究應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合百令膠囊治療GD，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制作用，百令膠囊可有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，還對肝腎等起保護(hù)作用，兩者聯(lián)合為治療GD的有效方法之一。

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制包括基因水平調(diào)控和非基因調(diào)控，前者是通過抑制核因子-κB和活化蛋白-1的活性，降低信使RNA的穩(wěn)定性，從而下調(diào)促炎因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用；后者是通過激活磷脂酰激酶，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量一氧化氮，一氧化氮可調(diào)節(jié)血管舒張功能和促炎因子產(chǎn)生[12-13]。糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量、抑制抗原-抗體反應(yīng)、抑制炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生、抑制巨噬細(xì)胞吞噬和抗原處理、干擾阻斷淋巴細(xì)胞識別抗原[14]。本研究結(jié)果顯示，對照組總有效率為56.92%；與治療前相比，2組治療后FT3、FT4、TRAb、TGAb、TPOAb、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，TSH、CD8+水平均明顯升高；說明糖皮質(zhì)激素能有效降低GD患者的甲狀腺功能，其主要機制為糖皮質(zhì)激素對甲狀腺外組織5-脫碘酶的活性具有抑制作用，尤其抑制肝臟5-脫碘酶的活性，減少T4轉(zhuǎn)化為T3，增加T4向rT3轉(zhuǎn)化，強烈抑制FT3、FT4釋放，下調(diào)甲狀腺抗體水平[15-16]。

百令膠囊的主要成分是人工發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，與天然蟲草主要成分一致，含有腺苷酸、蟲草酸、蟲草多糖、鳥苷酸、多種維生素等，具有壯陽益腎、止血化痰、補肺平喘等功效[17-18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，冬蟲夏草具有免疫調(diào)節(jié)、抗菌、保護(hù)腎功能、抗炎、抗衰老等作用，其可通過清除體內(nèi)羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而減少主動脈膽固醇沉積，對其他臟器、細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[19]。楊立娜等[20]研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊能有效縮小橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺體積，改善甲狀腺功能，降低TGAb、TPOAb水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療后FT3、FT4、TRAb、TGAb、TPOAb、TSH、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+改善幅度大于對照組；說明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合百令膠囊可發(fā)揮協(xié)同作用提高療效。此外，觀察組1年復(fù)發(fā)率明顯低于對照組；其主要原因可能是百令膠囊能有效加強細(xì)胞內(nèi)呼吸，為細(xì)胞代謝提供充足的能量，提高和維持ATP酶活性，加快細(xì)胞修復(fù)，提高機體免疫調(diào)節(jié)能力，從而更好地維持甲狀腺抗體穩(wěn)定，減少復(fù)發(fā)[21]。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合百令膠囊治療GD療效確切，可有效改善患者甲狀腺功能，減輕自身免疫反應(yīng)，降低TRAb、TGAb、TPOAb水平和復(fù)發(fā)率。