張小丹，陳 杰，黃春洋，韓 瑩，黃云麗，劉燕敏，單 晶

原發(fā)性干燥綜合征(primary sji?gren's syndrome, pSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害癥狀。

約20%的pSS患者有肝臟損害，部分患者合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)或原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)等自身免疫性肝病[1-2]。有研究表明，pSS肝損傷并發(fā)癥情況對(duì)臨床治療方案的選擇有非常重要的影響[3]。本研究回顧性分析了我院2010年1月—2018年6月收治的pSS并發(fā)自身免疫性肝病患者的臨床資料?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析我院2010年1月—2018年6月以肝損傷為主要癥狀就診的pSS患者98例的一般資料。①pSS的診斷符合“2010年pSS診斷及治療指南”推薦的2002年pSS國(guó)際分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,4]。②肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>40 U/L；總膽紅素(TBIL)>20 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>10 μmol/L；堿性磷酸酶(ALP)>115 U/L；γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>50 U/L。以上5項(xiàng)中至少2項(xiàng)異常，并除外藥物、感染、溶血和肌炎等因素；排除酒精性肝病、甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者及EBV等嗜肝病毒感染[5]。③PBC診斷參考“2015年原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名PBC)診斷和治療共識(shí)”推薦意見(jiàn)[6]。④AIH診斷參考1999年國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定AIH診斷計(jì)分系統(tǒng)：治療前IAIHG評(píng)分≥10分和治療后IAIHG評(píng)分≥12分[7]。按照是否伴有合并癥分為PBC組30例、AIH組12例、pSS組56例。PBC組男0例，女30例；年齡(61.7±11.8)歲。AIH組男0例，女12例；年齡(58.7±13.4)歲。pSS組男4例，女52例；年齡(58.7±13.4)歲。3組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1一般資料：所有納入病例均填寫(xiě)病例報(bào)告表并錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，包括人口學(xué)特征、主要癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥、合并癥、治療方案和轉(zhuǎn)歸等。

1.2.2血清學(xué)及影像學(xué)檢查：納入者入院后均行血、尿常規(guī)、肝功能、免疫學(xué)、自身抗體檢測(cè)和腹部影像學(xué)檢查(彩超、CT或MRI)。肝功能采用OLYMPUS AU400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、總膽汁酸(TBA)和血清白蛋白；采用斑點(diǎn)法檢測(cè)抗干燥綜合征A、B抗體(SSA、SSB)，采用間接免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)、AMA-M2亞型，上述抗體檢測(cè)均采用歐蒙公司試劑盒；用Array360全自動(dòng)分析儀檢測(cè)IgG、IgA、IgM。

1.2.3病理檢查：于B超定位下行肝穿刺活組織檢查術(shù)，常規(guī)消毒鋪巾局麻后采用MAGNUM活檢系統(tǒng)(Bard Peripheral Vascular，Inc，美國(guó))吸取肝組織，肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度均>1 cm，用10%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片(厚約4 μm)，進(jìn)行常規(guī)HE染色和Masson染色，光鏡觀察至少10個(gè)肝小葉，并由2名病理醫(yī)師共同閱片[8]。對(duì)可疑AIH、AMA陰性PBC或與其他慢性肝病難以鑒別的患者行肝穿病理檢查。本組45例肝穿病理結(jié)果AIH12例、PBC 12例、pSS 21例。

2 結(jié)果

2.1臨床資料及肝損傷臨床表現(xiàn) AIH組年齡顯著低于PBC組和pSS組，PBC組瘙癢癥狀顯著高于AIH組和pSS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組性別及其他肝損傷相關(guān)臨床癥狀(乏食、食欲減退、尿黃、惡心嘔吐、皮膚鞏膜黃染、急性肝衰竭、肝硬化、腹水、食管靜脈曲張、肝性腦病)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組pSS患者的一般情況及肝損傷臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

2.2血清學(xué)指標(biāo)比較 3組ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT、血清白蛋白、TBA、IgG、IgA、IgM、ANA、SSA、SSB陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AIH組和PBC組IgM高于pSS組，但兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PBC組ALP、AMA陽(yáng)性率高于AIH組和pSS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組pSS患者肝功能、免疫指標(biāo)及ANA、SSA、SSB比較

2.3治療和轉(zhuǎn)歸 AIH組給予甲潑尼龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療5例，甲潑尼龍治療4例；合并失代償肝硬化者給予保肝對(duì)癥支持治療3例，死亡0例。PBC組給予熊去氧膽酸治療20例，甲潑尼龍聯(lián)合熊去氧膽酸治療10例，死亡1例。pSS組給予甲潑尼龍治療28例，甲潑尼龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療13例，合并失代償肝硬化者給予保肝對(duì)癥治療15例，死亡1例，自動(dòng)出院1例。

3 討論

pSS是一種全身性系統(tǒng)性自身免疫病，可導(dǎo)致多器官受累，約20%該類(lèi)患者可出現(xiàn)肝損傷，部分患者是由合并PBC和AIH引起的。單純pSS肝損傷、PBC、AIH相互關(guān)聯(lián)但發(fā)病機(jī)制和防治方法各異[9]，是臨床醫(yī)師需要仔細(xì)鑒別的難點(diǎn)問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，從發(fā)病特點(diǎn)上看，3組均為中老年女性，AIH組年齡顯著低于PBC組和pSS組。文獻(xiàn)報(bào)道，PBC合并SS組比單純pSS患者年齡偏大[10-11]。Hatzis等[11]報(bào)道了410例pSS患者的臨床研究，其中27例合并PBC的pSS患者在病理表現(xiàn)、生化指標(biāo)、臨床特征均較單純pSS患者的肝損傷表現(xiàn)隱匿。由于缺乏早期診斷治療使肝臟受損得不到及時(shí)遏制，導(dǎo)致合并PBC的pSS患者確診年齡較大且病情較重的原因[12]。本研究結(jié)果顯示，PBC組進(jìn)展至肝硬化階段的患者比例較高，且部分以失代償期為主，出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響預(yù)后。除pSS原發(fā)疾病表現(xiàn)外，PBC組皮膚瘙癢癥狀顯著高于AIH組和pSS組，但3組其他肝損傷相關(guān)癥狀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此皮膚瘙癢作為PBC常見(jiàn)臨床表現(xiàn)可為臨床判斷是否合并PBC提供線索。

本研究結(jié)果顯示，PBC組ALP水平高于其他2組；但3組間GGT、ALT、AST、TBIL、DBIL、血清白蛋白、TBA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因可能與以肝損傷為主訴就診患者的肝病嚴(yán)重程度相對(duì)較重有關(guān)。免疫學(xué)指標(biāo)IgG、IgA水平及ANA、SSA、SSB陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IgG升高是AIH的主要臨床表現(xiàn)之一，但pSS等自身免疫性疾病往往也有IgG升高，其鑒別意義不大。血清AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)，雖然AMA升高也可見(jiàn)于其他疾病，如AIH及pSS等[13]，但其升高程度不如PBC顯著。本研究結(jié)果顯示，PBC組AMA陽(yáng)性率高于其他2組。單純pSS肝損傷、PBC、AIH均為自身免疫機(jī)制參與的肝臟疾病，其發(fā)病機(jī)制存在一定的相似性，單從臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查和免疫學(xué)指標(biāo)難以判斷pSS是否合并AIH，必要時(shí)確診需肝穿病理檢查。因此，pSS患者在診療過(guò)程中對(duì)肝功能和免疫指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并及時(shí)開(kāi)展肝穿病理檢查，對(duì)明確診斷及指導(dǎo)治療非常重要。

2010年pSS診斷及治療指南推薦意見(jiàn)中，對(duì)有肝臟損傷的患者推薦可以使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療[1]。但有研究提示合并PBC患者熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤治療與單用熊去氧膽酸治療無(wú)顯著差異性；AIH患者及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合/不聯(lián)合硫唑嘌呤治療有利于抑制患者病情進(jìn)展，改善預(yù)后[14]；本研究與其結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)于pSS肝損傷，正確判斷是否合并AIH并根據(jù)肝病嚴(yán)重程度，合理選擇治療方案可確保臨床療效[15]。本研究pSS患者均是因肝臟損傷為主訴到專(zhuān)科醫(yī)院就診者，病情相對(duì)較重，存在一定的選擇偏倚。由于pSS合并肝損傷尤其是合并AIH臨床較少見(jiàn)，導(dǎo)致入選樣本量較小，因此對(duì)不同類(lèi)型pSS肝損傷臨床特征觀察尚待進(jìn)一步深入。