劉 芳,余艷麗,郭彩利

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是由于B淋巴細(xì)胞異常增殖引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早期一般無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展可累及多個組織器官，常表現(xiàn)為貧血、骨痛、腎功能損傷及感染等[1]。腎功能損傷是MM患者最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為36.5%，可以促進(jìn)MM的惡性發(fā)展，影響MM患者的預(yù)后[2]。目前，MM并發(fā)腎功能損傷的機(jī)制尚不清楚，臨床以糾正MM患者腎功能可逆損傷為主，以期改善腎功能損傷，延長患者生存時間[3]。

尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(n-acetyl-beta-d-glucosidase， NAG)主要存在于近曲腎小管上皮細(xì)胞，可用于早期腎小管損傷的監(jiān)測[4]。血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin， β2-MG)是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子量蛋白，可在腎小管中被重吸收并降解為氨基酸，其水平升高可見于惡性腫瘤和腎功能損傷等[5]。血清胱抑素-C(cystatin-C， Cys-C)主要經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，是臨床常用的反映腎小球?yàn)V過功能的標(biāo)志物[6]。既往有研究顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C等均可以反映腎功能的變化情況[7-8]，但是其在MM患者腎功能損傷中的應(yīng)用價值現(xiàn)尚不清楚。因此，本研究探討尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C檢測對MM患者腎功能損傷的預(yù)測價值，以期實(shí)現(xiàn)MM患者腎功能損傷的早期診斷，指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年6月—2019年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的116例MM的臨床資料，根據(jù)腎功能損傷情況將其分為腎功能損傷組(45例)和腎功能正常組(71例)兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國MM診治指南(2015年修訂)”中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②符合腎功能損傷判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：采用簡化的腎臟病膳食改良(modification of diet in renal disease， MDRD)公式計算MM患者的腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate， GFR)，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)為腎功能正常；GFR<90 ml/(min·1.73 m2)為腎功能損傷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整的患者；②合并嚴(yán)重感染的患者；③合并其他組織器官惡性腫瘤的患者。

1.3研究方法 比較兩組一般資料[包括性別、年齡、臨床分型[11](IgA型、IgG型、IgD型、輕鏈型)、國際分期系統(tǒng)(international staging system， ISS)分期[12]和DS(Durie-Salmon)分期[13]]和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括血白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白，骨髓漿細(xì)胞比例，尿NAG，以及血清β2-MG、Cys-C、肌酐(creatinine， Cr)]，采用Logistic回歸分析對影響MM患者腎功能損傷的相關(guān)因素進(jìn)行分析；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C對MM患者腎功能損傷的預(yù)測價值。

收集記錄兩組性別、年齡、臨床分型、ISS分期和DS分期。采集兩組空腹靜脈血3 ml應(yīng)用Sysmex XE2100全自動血液分析儀檢測血白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白。按常規(guī)無菌操作行骨髓穿刺術(shù)，使用注射器抽取兩組0.2 ml紅色骨髓，進(jìn)行骨髓涂片，采用瑞特染色，測定骨髓漿細(xì)胞比例。收集兩組清潔中段尿液，離心10 min(2500 r/min)，應(yīng)用生化分析儀(美國雅培c8000)檢測尿NAG水平。采集兩組空腹靜脈血3 ml，離心10 min(3500 r/min)，取血清，應(yīng)用生化分析儀(美國雅培c8000)檢測血清β2-MG、Cys-C和Cr。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、臨床分型和DS分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腎功能損傷組ISS分期高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組血白細(xì)胞、血小板和骨髓漿細(xì)胞比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腎功能損傷組血紅蛋白低于腎功能正常組，尿NAG及血清β2-MG、Cys-C、Cr高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

2.3影響MM患者腎功能損傷相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析 首先進(jìn)行變量賦值，腎功能正常組=0，腎功能損傷組=1；ISS分期Ⅰ或Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；血紅蛋白≥90 g/L=0，<90 g/L=1；尿NAG<2.37 U/mmol=0，≥2.37 U/mmol=1；血清β2-MG<6.3 mg/L=0，≥6.3 mg/L=1；Cys-C<0.98 mg/L=0，≥0.98 mg/L=1；Cr<135 μmol/L=0，≥135 μmol/L=1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmol/L為MM患者腎功能損傷的危險因素(P<0.05)，見表3。

2.4尿NAG和血清β2-MG、Cys-C對MM患者腎功能損傷預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr預(yù)測MM患者腎功能損傷的曲線下面積(AUC)依次為0.812(95%CI:0.727，0.896,P<0.001)、0.808(95%CI:0.725，0.892,P<0.001)、0.813(95%CI:0.733，0.892,P<0.001)和0.745(95%CI:0.649，0.841,P<0.001)；尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C預(yù)測MM患者腎功能損傷的AUC為0.894(95%CI: 0.822，0.966,P<0.001)，見圖1、2。

表1 伴或不伴腎功能損傷多發(fā)性骨髓瘤兩組一般資料比較[例(%)]

表2 伴或不伴腎功能損傷多發(fā)性骨髓瘤兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 影響多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能損傷相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

MM是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，可以產(chǎn)生大量的免疫球蛋白和游離輕鏈，加重腎組織的負(fù)擔(dān)，引起腎功能損傷，其中以管型腎病、淀粉樣變和輕鏈沉積最為常見[14-15]。腎功能損傷是MM患者最常見的并發(fā)癥之一，包括可逆損傷和不可逆損傷，發(fā)病率30%～40%，臨床常表現(xiàn)為腎功能不全、血Cr升高、蛋白尿和水腫等[16]。探討影響MM患者腎功能損傷的相關(guān)因素，評估MM患者的腎功能，及時開展相關(guān)的預(yù)防治療措施，逆轉(zhuǎn)MM患者的腎功能損傷對MM患者的預(yù)后具有重要意義[17-18]。本研究分析影響MM患者腎功能損傷的相關(guān)因素，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L為MM患者腎功能損傷的危險因素。ISS分期為國際上通用的MM分期系統(tǒng)，可以反映MM的病情發(fā)展，評估患者預(yù)后[19]。本研究結(jié)果提示MM患者的腎功能損傷與病情發(fā)展有關(guān)，臨床需重點(diǎn)關(guān)注ISS Ⅲ期MM患者的腎功能變化，做好早期防治措施。

圖1 尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr對多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能損傷預(yù)測價值的受試者工作特征曲線

圖2 尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C對多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能損傷預(yù)測價值的受試者工作特征曲線

尿NAG是近曲小管上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)的酸性水解酶，在生理狀態(tài)下，不能通過腎小球?yàn)V膜，只有當(dāng)近曲小管上皮細(xì)胞損傷時，NAG被釋放入尿液中，引起尿NAG水平明顯升高，可以特異性反映腎小管的損傷程度[20]。血清β2-MG主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可以反映腫瘤負(fù)荷和GFR之間的平衡，還可以反映機(jī)體的免疫功能和細(xì)胞增殖情況等，是MM患者ISS和DS分期的重要依據(jù)，也是反映MM患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一[21-22]。劉萌萌等[23]研究顯示，血清β2-MG與MM患者的腎功能損傷密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示腎功能損傷組血清β2-MG高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)果基本一致，證實(shí)血清β2-MG水平與MM患者腎功能損傷相關(guān)。MM患者產(chǎn)生大量的免疫球蛋白和游離輕鏈加重了腎臟的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致GFR下降，使得血清β2-MG水平升高，升高的血清β2-MG又可進(jìn)一步加重腎功能損傷。提示臨床可根據(jù)血清β2-MG水平來評估MM患者的腎功能。Cys-C為溶酶體半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，在血液中較穩(wěn)定，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過清除，其水平升高可以反映腎小球?yàn)V過功能障礙[24]。王瑩和韓穎明[25]研究顯示，尿NAG和血清Cys-C等均可以反映MM患者早期腎功能損傷。本研究結(jié)果顯示，腎功能損傷組尿NAG及血清β2-MG、Cys-C高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)果基本一致。提示臨床有望通過檢測尿NAG和血清β2-MG、Cys-C預(yù)測MM患者腎功能損傷

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr預(yù)測MM患者腎功能損傷的AUC依次為0.812、0.808、0.813和0.745；尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C預(yù)測MM患者腎功能損傷的AUC為0.894。說明尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr均對MM患者腎功能損傷有一定預(yù)測價值，其中尿NAG和血清β2-MG、Cys-C三者對MM患者腎功能損傷的預(yù)測價值相當(dāng)，高于Cr，尿NAG聯(lián)合血清β2-MG、Cys-C預(yù)測MM患者腎功能損傷的價值高于其單獨(dú)預(yù)測。提示臨床可聯(lián)合檢測尿NAG和血清β2-MG、Cys-C提高M(jìn)M患者腎功能損傷的早期檢出率，以及早采取相關(guān)治療措施，逆轉(zhuǎn)MM患者腎功能損傷，改善預(yù)后。

綜上所述，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L為MM患者腎功能損傷的危險因素，且尿NAG和血清β2-MG、Cys-C均對MM患者的腎功能損傷有一定預(yù)測價值，三者聯(lián)合檢測可以顯著提高對腎功能損傷的預(yù)測價值。本研究不足之處在于樣本數(shù)量較少，可能會使結(jié)果有一定誤差，但本研究仍為MM患者腎功能損傷的預(yù)測提供了理論依據(jù)。