王大力，劉 源，楊 浩，張芷毓，董 旭

膿毒癥是機體對感染反應(yīng)失調(diào)從而引起的危及生命的器官功能障礙[1]。盡管抗生素治療及重癥監(jiān)護技術(shù)改善使膿毒癥患者的病死率有所下降[2]，但嚴重膿毒癥的病死率仍在持續(xù)增長[3]。膿毒癥具有病情嚴重、病死率高、費用高及醫(yī)療資源消耗大等特點。全球每年新發(fā)膿毒癥患者約3150萬例,死亡約530萬例,膿毒癥已成為嚴重的公共衛(wèi)生負擔[4]。膿毒癥并發(fā)器官功能障礙是膿毒癥患者死亡的主要原因[5]，膿毒癥引起的心功能障礙是膿毒癥并發(fā)器官功能障礙中常見的疾病[6]。膿毒癥心功能障礙臨床主要表現(xiàn)為心臟收縮力降低、左心室射血分數(shù)(LVEF)降低、外周血管擴張及可逆性雙心室擴張[7]。現(xiàn)代研究認為，膿毒癥心功能障礙作用機制與心肌抑制因子大量生成、免疫功能失調(diào)、心肌能量代謝障礙及細胞凋亡等關(guān)系密切[8]。因此，清除心肌抑制因子、調(diào)節(jié)免疫功能、改善心肌能量代謝和預防細胞凋亡是治療膿毒癥心功能障礙關(guān)鍵。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以通過抑制膿毒癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低各種炎性因子水平，改善微循環(huán)和心肌缺血缺氧等多種途徑和環(huán)節(jié)緩解膿毒癥心功能障礙[9]。我國著名的危重癥醫(yī)學教授王今達先生在治療膿毒癥多年的臨床實踐和基礎(chǔ)研究中，探索出一套完整的“菌毒并治”理論，在中醫(yī)經(jīng)典方血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上研發(fā)出血必凈注射液，具有抗菌、抗毒素、抗炎癥反應(yīng)及改善循環(huán)等多重功效[10]。注射用益氣復脈由紅參、麥冬、五味子構(gòu)成。實驗研究發(fā)現(xiàn)注射用益氣復脈中的成分能夠減輕脂質(zhì)過氧化損傷、清除自由基[11]，還可以改善炎癥反應(yīng)、促進兒茶酚胺釋放、使心臟收縮力度加強、升高血壓[12]。因此，本研究在現(xiàn)代醫(yī)學膿毒癥集束化治療基礎(chǔ)上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙并觀察其臨床效果，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥心功能障礙后續(xù)基礎(chǔ)研究和在臨床推廣應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月—2019年8月河北省中醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治并確診且符合納入及排除標準的膿毒癥心功能障礙44例。采用隨機數(shù)字表法隨機將其分為觀察組和對照組兩組各22例，其中觀察組和對照組各脫落2例(死亡)。觀察組20例中男12例，女8例，男女比例為1.5∶1；年齡33～75(63.00±12.04)歲。原發(fā)疾病：呼吸系統(tǒng)感染9例，泌尿系統(tǒng)感染5例，腹腔感染及血液感染各3例。對照組20例中男13例，女7例，男女比例為1.9∶1；年齡28～75(62.68±12.91)歲。原發(fā)疾?。汉粑到y(tǒng)感染10例，泌尿系統(tǒng)感染及腹腔感染各4例，血液感染2例。兩組性別、年齡和原發(fā)疾病比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.107，P=0.744；t=0.395，P=0.695；χ2=0.507，P=0.917)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

1.2膿毒癥診斷標準 膿毒癥診斷參照“中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)”[13]：①臨床表現(xiàn)：體溫≥38.3℃或<36.0℃，心率≥90/min，呼吸頻率≥20/min，意識狀態(tài)改變，顯著水腫，無糖尿病史情況下血糖≥7.7 mmol/L。②炎性指標：血白細胞≥12×109/L或<4×109/L，血漿C-反應(yīng)蛋白高于正常值2個標準差及以上，血漿降鈣素原高于正常值2個標準差及以上。③血流動力學改變：收縮壓<90 mmHg，平均動脈壓<70 mmHg，或收縮壓驟降超過40 mmHg。④器官功能障礙指標：氧合指數(shù)<300 mmHg；足量液體復蘇后，尿量每小時仍然<0.5 ml/kg并持續(xù)2 h以上；血肌酐上升≥44.2 μmol/L；國際標準化比值(INR)≥1.5或活化部分凝血活酶時間(APTT)≥60 s；血小板計數(shù)<100×109/L；血漿總膽紅素≥70 μmol/L；腸鳴音消失。⑤組織灌注指標：乳酸≥1 mmol/L，毛細血管再灌注能力下降或體表有淤斑形成。

1.3膿毒癥心功能障礙診斷標準 ①符合上述膿毒癥診斷標準；②心臟超聲是評估膿毒癥心功能障礙的金標準，膿毒癥心功能障礙患者LVEF≤50%[14-15]；③血氨基末端腦利鈉肽前體(NT-ProBNP)水平明顯升高或肌鈣蛋白I(cTnI)數(shù)值高于基線值2倍及以上[16]。

1.4納入及排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準；②年齡18～75歲，性別不限；③患者和(或)其家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。排除標準：①不符合納入標準者；②有原發(fā)性心臟病病史者；③入組前接受過心臟按壓者；④腎功能不全者；⑤合并重要臟器及內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾病者；⑥孕婦及哺乳期婦女；⑦精神病且病情控制不良者；⑧治療時間<72 h者；⑨對本研究相關(guān)藥物過敏者；拒絕簽署知情同意書者。

1.5治療方法 對照組依據(jù)“中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)”[13]進行西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括液體復蘇、抗生素、血管活性藥物、呼吸機輔助呼吸、腎臟替代治療、抗炎、抑酸、維持水電解質(zhì)與酸堿平衡及營養(yǎng)支持治療等集束化治療，以及針對心功能障礙予正性肌力藥物、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、血管緊張素受體拮抗劑及β受體阻滯劑等治療。治療7 d后觀察臨床效果。

觀察組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字 Z20040033，每支10 ml)50 ml加入0.9%氯化鈉注射液50 ml，靜脈滴注，每日2次；注射用益氣復脈(天津天力士之驕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字 Z20060463，每瓶0.65 g)1瓶配入100 ml 0.9%氯化鈉注射液,靜脈滴注，每日1次。治療7 d后觀察臨床效果。

1.6觀察指標 觀察比較兩組治療前及治療7 d后體溫及血白細胞、乳酸水平,血白細胞介素-6(IL-6)、cTnI、NT-ProBNP水平，超聲檢查LVEF、每搏輸出量(SV)，序貫器官衰竭評估(SOFA)評分和急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分，以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①兩組均于治療前及治療7 d后晨6點測量記錄體溫；并抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動生化儀(北京諾安新誼商貿(mào)有限公司生產(chǎn))檢測血白細胞和乳酸水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血IL-6水平(試劑盒購自南京建成生物科技公司，生產(chǎn)批號201712055)，采用羅氏公司電化學發(fā)光分析儀和配套試劑盒測量血cTnI和NT-ProBNP水平。②兩組均于治療前及治療7 d后應(yīng)用GE LOGIQ E9/HC00301328彩色多普勒超聲診斷儀測定LVEF和SV。③兩組均于治療前及治療7 d后進行SOFA評分[16]和APACHEⅡ評分[17]

2 結(jié)果

2.1體溫及血白細胞、乳酸水平比較 治療前，兩組體溫及血白細胞、乳酸水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組體溫及血白細胞、乳酸水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=11.598、P<0.001，t=18.622、P<0.001，t=22.397、P<0.001；對照組：t=8.790、P<0.001，t=31.770、P<0.001，t=11.860、P<0.001)。治療7 d后，觀察組體溫及血乳酸水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組血白細胞比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 采用不同方法治療的膿毒癥心功能障礙兩組治療前后體溫及血白細胞、乳酸水平比較

2.2血IL-6及cTnI、NT-ProBNP水平比較 治療前，兩組血IL-6及cTnI、NT-ProBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組血IL-6及cTnI、NT-ProBNP水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=11.782、P<0.001，t=9.108、P<0.001，t=16.367、P<0.001；對照組：t=16.183、P<0.001，t=10.513、P<0.001，t=10.700、P<0.001)。治療7 d后，觀察組血IL-6及cTnI、NT-ProBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的膿毒癥心功能障礙兩組治療前后血IL-6及cTnI、NT-ProBNP水平比較

2.3超聲檢查LVEF和SV比較 治療前，兩組超聲檢查LVEF和SV比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組超聲檢查LVEF和SV均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=-7.940、P<0.001，t=-6.152、P<0.001；對照組：t=-3.814、P<0.001，t=-5.659、P<0.001)。治療7 d后，觀察組超聲檢查LVEF和SV均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的膿毒癥心功能障礙兩組治療前后超聲檢查LVEF和SV比較

2.4SOFA及APACHEⅡ評分比較 治療前，兩組SOFA及APACHEⅡ評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組SOFA及APACHEⅡ評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=11.220、P<0.001，t=14.030、P<0.001；對照組：t=10.117、P<0.001，t=8.435、P<0.001)。治療7 d后，觀察組SOFA及APACHEⅡ評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

膿毒癥是重癥監(jiān)護病房常見的危重癥，隨著疾病的發(fā)展惡化，易發(fā)展成為膿毒癥休克及多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome， MODS)，膿毒癥病死率近年來居高不下，主要因多臟器功能衰竭所導致。當膿毒癥發(fā)展到MODS階段，心臟是最易受累的靶器官之一，進而促進膿毒癥心功能障礙的發(fā)生。膿毒癥心功能障礙為由病原體釋放的心肌抑制因子導致機體外周血管舒張、微動脈及毛細血管網(wǎng)血液分流、使機體處于缺血缺氧的膿毒癥休克狀態(tài)，從而影響心肌的收縮及舒張功能，這種心功能障礙具有可逆性[18]。膿毒癥并發(fā)心功能障礙患者的病死率為70%～90%，而無心功能障礙的膿毒癥患者病死率只有20%[19]。膿毒癥心功能障礙是導致嚴重膿毒癥病死率增加的主要原因[20]。膿毒癥心功能障礙主要病理生理機制包括心肌抑制因子大量生成、自主神經(jīng)功能紊亂、心鈣轉(zhuǎn)運和心肌絲改變、線粒體功能障礙及細胞凋亡[21]。目前，西醫(yī)針對膿毒癥心功能障礙的治療，一般采用液體復蘇、正性肌力藥物及糖皮質(zhì)激素等。膿毒癥心功能障礙的治療現(xiàn)仍然缺少精準靶向藥物[22]。

表4 采用不同方法治療的膿毒癥心功能障礙兩組治療前后SOFA及APACHEⅡ評分比較分)

膿毒癥心功能障礙臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學心系疾病中的危重證型如“脫證”及“臟竭”等相似，病因可概括為內(nèi)因與外因。外因為六淫毒邪、疫癘之氣侵襲人體；內(nèi)因則多為內(nèi)生毒瘀痰熱。膿毒癥心功能障礙病理機制在于人體正氣不足，外邪入里化熱，瘀毒傷絡(luò)、阻絡(luò)病機貫穿于發(fā)病始終，故“活血化瘀、益氣固脫”是治療膿毒癥心功能障礙的關(guān)鍵。血必凈注射液是在理血名方血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上加減所研制出的中藥靜脈注射液，現(xiàn)代藥理學研究表明，血必凈注射液具有拮抗內(nèi)毒素和體內(nèi)炎性因子、改善微循環(huán)凝血功能、調(diào)節(jié)脂多糖誘導的強烈免疫應(yīng)答等功效，具有活血化瘀通絡(luò)之功效，從而達到保護機體的目的[23]。注射用益氣復脈是使用現(xiàn)代科技配合中藥麥冬、紅參和五味子制成的粉針劑，有效成分具有清除自由基、改善炎癥反應(yīng)及促進兒茶酚胺釋放等功能。將上述兩種藥物聯(lián)合使用既可活血化瘀清除毒邪，又可補虛扶正。

乳酸是無氧代謝的最終產(chǎn)物，在一定程度上可以反映組織細胞的缺氧情況, 是臨床上用來評價患者病情嚴重程度的一個重要指標[24]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血乳酸水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙促進了膿毒癥休克的復蘇。IL-6是膿毒癥進程中導致心功能不全最重要的心肌抑制因子之一。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙效果明顯優(yōu)于單純采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療。NT-proBNP是心肌細胞分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，反映心室壓力和容量負荷的變化，擴張左心室壁容積并增強受力是刺激其分泌的重要因素[25]，NT-ProBNP在膿毒癥患者的預后評估中具有較好的臨床價值，可作為膿毒癥患者預后評估的參考指標[26]。cTnI是心肌損傷的臨床常用標志物，一般使用cTnI來判斷是否有心肌損傷及心肌損傷的嚴重程度[27]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血cTnI及NT-ProBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙在保護心肌及改善心力衰竭方面優(yōu)于單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療。膿毒癥患者的床旁目標導向超聲心動圖評估通常是提供膿毒癥心功能障礙的第1證據(jù)[28]。超聲心動圖應(yīng)力應(yīng)變的測量是識別膿毒癥引起的早期心功能障礙的有效方法，且與疾病嚴重程度相關(guān)[29-31]。超聲檢查LVEF是判斷心力衰竭的重要標志，SV則顯示了心臟對于容量負荷的反應(yīng)能力。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組超聲檢查LVEF和SV均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙在改善患者心肌收縮功能方面較單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療好。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療7 d后，觀察組SOFA及APACHEⅡ評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙較單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療可明顯改善患者臨床癥狀。

綜上所述，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上采用血必凈注射液聯(lián)合注射用益氣復脈治療膿毒癥心功能障礙能夠改善心功能，降低心肌抑制因子水平，緩解臨床癥狀。