陳潔，劉嘉，董培，董可輝，莫大鵬，王伊龍，趙性泉，龔浠平

特發(fā)性顱內(nèi)壓增高（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是一類不明原因?qū)е碌娘B內(nèi)壓異常升高的疾病，人群中年發(fā)病率約為（0.03～2.36）/10萬，常見于超重的育齡期女性[1-2]。為了區(qū)別于惡性腫瘤所致的繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高，其曾被稱為“良性顱內(nèi)壓增高”，然而此病并非完全良性進(jìn)程，許多患者會(huì)遭受難治性、失能性頭痛，部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重視力減退，甚至永久性視力喪失[3]。腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能是一種非常重要的腦保護(hù)機(jī)制，當(dāng)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損后，腦血流趨向于隨血壓被動(dòng)波動(dòng)，增加腦灌注不足或過度灌注的風(fēng)險(xiǎn)[4]。有研究表明蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦外傷患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損，且其受損程度與顱內(nèi)壓相關(guān)[5-7]。Meta分析顯示，顱內(nèi)壓≥20 mm Hg時(shí)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能明顯下降且其下降程度隨顱內(nèi)壓增高而加劇[8]。然而，IIH是否會(huì)導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損尚不得而知。本研究旨在分析原發(fā)性高顱壓患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究。連續(xù)入組2018年12月-2019年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院就診的IIH患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合Dandy診斷標(biāo)準(zhǔn)（1985年修訂版）的IIH患者[9]：存在IIH癥狀和體征，如頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、視盤水腫等；除單側(cè)或雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹外無其他神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征；腰椎穿刺術(shù)測(cè)腦脊液壓力≥250 mm H2O（1 mm H2O=0.074 mm Hg），而腦脊液化驗(yàn)，包括常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)等未見明顯異常；頭顱MRI未見明顯異常；排除繼發(fā)性顱內(nèi)壓升高，如靜脈竇血栓及腫瘤的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈狹窄≥50%的患者[10-11]；②3個(gè)月內(nèi)曾患有卒中的患者[12]；③重度腦白質(zhì)病變（Fazekas評(píng)分≥3分）的患者[13]；④顳窗透聲欠佳或檢查不配合的患者。選取年齡匹配的健康志愿者進(jìn)入對(duì)照組，均經(jīng)過檢查排除顱內(nèi)外血管狹窄及閉塞。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查，所有受試患者均簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集 由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師采集患者的一般資料及臨床癥狀。一般資料包括性別、年齡、既往史（高血壓史、既往血栓疾病病史、腫瘤病史等），入院時(shí)收縮壓、舒張壓等。主要臨床癥狀包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、視野缺損、復(fù)視、耳鳴、背痛、肢體感覺障礙及運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等。

1.2.2 磁共振成像及分析 應(yīng)用3.0T MRI機(jī)器（PHILIPS Achieva，荷蘭）和頭部32通道相控陣線圈完成影像采集。MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI以及基于相位對(duì)比3D MRV。

由2名5年以上神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立完成圖像分析，分析的靜脈竇包括上失狀竇、下失狀竇、橫竇、乙狀竇、直竇、竇匯及頸內(nèi)靜脈。如分析結(jié)果有異議，將會(huì)商確定。

1.2.3 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)檢測(cè) 使用mutidop-X型號(hào)（DWL，德國(guó)）TCD機(jī)器，通過固定于頭架的2 MHz超聲探頭連續(xù)記錄受試者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的血流速度。應(yīng)用伺服控制手指體積掃描連續(xù)血壓記錄儀（Nexfin-CC，BMEYE，荷蘭）連續(xù)記錄受試者右手中指血壓。受試者采取仰臥位平靜呼吸，首先經(jīng)過10 min的休息時(shí)間，待血流速度及動(dòng)脈血壓平穩(wěn)后，連續(xù)同時(shí)記錄受試者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度及動(dòng)脈血壓至少5 min[14]。

1.2.4 傳遞函數(shù)分析 本研究應(yīng)用傳遞函數(shù)的方法分析自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能[15]。首先將TCD記錄到的腦血流及動(dòng)脈血壓信號(hào)應(yīng)用截止頻率為0.5 Hz的低通濾波器進(jìn)行濾波，并降采樣至1 Hz。應(yīng)用Welch方法計(jì)算血壓的自譜及血壓和血流速度的交叉譜繼而得到傳遞函數(shù)。由傳遞函數(shù)可得出系統(tǒng)的相位、增益及相關(guān)函數(shù)[11]，本研究應(yīng)用0.06～0.12 Hz范圍內(nèi)的相位、增益及相關(guān)函數(shù)來評(píng)估自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能。

通過對(duì)系統(tǒng)的傅立葉逆變換，以獲得傳遞函數(shù)的沖擊響應(yīng)及頻率響應(yīng)。隨后通過計(jì)算沖擊響應(yīng)及血壓歸一化階躍響應(yīng)的卷積，可得到腦血流速度的階躍響應(yīng)，用以模擬當(dāng)血壓驟然階梯式下降時(shí)腦血流速度的反應(yīng)情況。并引入?yún)?shù)—恢復(fù)率來量化腦血流恢復(fù)的情況，其計(jì)算方法為：3 s內(nèi)腦血流速度改變的百分比。為了避免階躍響應(yīng)的不足及過度，應(yīng)用恢復(fù)率的首個(gè)數(shù)值對(duì)其進(jìn)行歸一化處理，應(yīng)用歸一化的恢復(fù)率分析時(shí)域上的機(jī)能[16]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共入組10例IIH患者及13例健康對(duì)照。入組患者平均年齡為42（31，50）歲，其中男性5例（50%），對(duì)照組平均年齡53（41，59）歲，男性7例（53.8%）。兩組的年齡及性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

入組IIH患者中最常見的癥狀為頭痛（9例，90%），其次為視力下降（5例，50%），其他臨床癥狀包括視野缺損（3例，30%），復(fù)視（2例，0），耳鳴（2例，20%），頭暈（2例，20%），惡心嘔吐（2例，20%）。受累的靜脈竇除1例（10%）為上失狀竇狹窄外，其余9例（90%）均存在一側(cè)橫竇乙狀竇發(fā)育不良，另一側(cè)橫竇或乙狀竇≥50%狹窄。因此，入組IIH患者均存在雙側(cè)半球的靜脈回流障礙。

所有入組患者均完成了雙側(cè)半球的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)檢測(cè)，共檢測(cè)了20個(gè)高顱壓半球及26個(gè)正常對(duì)照半球。

在時(shí)域上，對(duì)照組的平均階躍響應(yīng)明顯比IIH組更為陡峭。在對(duì)照組，其階躍響應(yīng)可在3 s內(nèi)迅速恢復(fù)到基線水平，而同樣的過程在IIH患者則需要5 s。這提示若血壓驟降，IIH患者腦血流速度的恢復(fù)較對(duì)照組減慢（圖1）。而量化的指標(biāo)恢復(fù)率也顯示，對(duì)照組腦血流速度每秒鐘的恢復(fù)率[（38.81±20.16）%/s]快于IIH組[（26.34±43.29）%/s]，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在頻率域上，對(duì)照組的增益基本呈現(xiàn)一個(gè)高通濾波器的形狀，說明此時(shí)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能存在；IIH組增益趨于扁平。與對(duì)照相比，IIH患者增益顯著降低[（0.64±0.35）%/%vs（0.37±0.20）%/%，P=0.004]。與對(duì)照組相比，IIH組0.06～0.12 Hz范圍內(nèi)的相位值也顯著降低（58.80±20.86°vs39.16±23.79°，P=0.005），提示IIH組腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損。兩組間血壓及血流的相關(guān)函數(shù)差異（0.52±0.19vs0.43±0.18）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

3 討論

本研究分析IIH患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能，并發(fā)現(xiàn)這部分患者自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損。

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能是重要的腦保護(hù)機(jī)制，通過小動(dòng)脈和毛細(xì)血管平滑肌的代償性擴(kuò)張或收縮，在動(dòng)脈血壓波動(dòng)時(shí)維持腦血流的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)卒中、腦外傷、頸動(dòng)脈狹窄等疾病發(fā)生時(shí)，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能會(huì)受到不同程度的損傷，繼而增加患者二次腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)[4，10，12]。因此，監(jiān)測(cè)及評(píng)估腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)水平，或?qū)⒂欣诨颊叩呐R床管理。腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估方法，靜息態(tài)傳遞函數(shù)模型是目前廣泛應(yīng)用的檢測(cè)手段。從生物工程的角度，可將腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能視為調(diào)控腦血流的控制系統(tǒng)，血壓為其輸入信號(hào)，腦血流速度為輸出信號(hào)。并根據(jù)傅立葉變換，在頻率域上對(duì)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能進(jìn)行分析，觀察特定頻域范圍內(nèi)系統(tǒng)的幅值及相位。其中相位差表示動(dòng)脈血壓及腦血流速度變化的時(shí)間先后關(guān)系，是衡量腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能的可靠指標(biāo)。其數(shù)值增大提示腦血流速度減小，腦血流被動(dòng)地隨血壓的波動(dòng)而波動(dòng)，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損[8，14]。本研究中IIH組相位值較對(duì)照顯著下降，提示這部分患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損。

圖1 應(yīng)用傳遞函數(shù)對(duì)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能的時(shí)頻分析

高顱壓會(huì)在一定程度上對(duì)顱內(nèi)小血管造成損傷，而這些血管正是腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的效應(yīng)器，可通過復(fù)雜的肌源性、神經(jīng)源性、代謝源性機(jī)制影響腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能[8]。這可能是導(dǎo)致IIH患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損的機(jī)制之一。而腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能受損后，腦血流會(huì)被動(dòng)地隨血壓的波動(dòng)而波動(dòng)，此時(shí)血壓升高可能會(huì)加劇顱內(nèi)壓的升高，造成惡性循環(huán)。有關(guān)顱腦損傷的研究基于腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能在特定的腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）范圍最佳的假設(shè)，通過評(píng)測(cè)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能以確定個(gè)體化的理想CPP，并發(fā)現(xiàn)CPP長(zhǎng)時(shí)間低于理想CPP的患者未來預(yù)后較差[17]。

本研究入組的10例IIH患者均存在靜脈竇狹窄。目前IIH發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，近年來有研究發(fā)現(xiàn)靜脈竇狹窄可能與顱內(nèi)壓增高的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。一項(xiàng)利用增強(qiáng)MRV的研究發(fā)現(xiàn)，29例IIH患者中27例有雙側(cè)靜脈竇狹窄，而59例對(duì)照者中僅4例靜脈竇狹窄[18]。還有研究對(duì)伴有靜脈竇狹窄的IIH患者進(jìn)行了局部支架治療，發(fā)現(xiàn)其高顱壓得到顯著緩解[19]。這些研究均支持靜脈竇狹窄可能為IIH的病因或促進(jìn)因素。然而也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)伴有橫竇狹窄的IIH患者進(jìn)行腦脊液腹腔分流后，其靜脈竇狹窄得到逆轉(zhuǎn)[20]。更有病例報(bào)道靜脈竇狹窄患者支架治療后，高顱壓并未緩解，且其支架遠(yuǎn)端再次出現(xiàn)狹窄[21]。這些均提示靜脈竇狹窄為顱內(nèi)壓增高的結(jié)果，而并非原因。基于目前的研究結(jié)果，我們猜測(cè)靜脈竇狹窄和高顱壓可能是互為因果，成為惡化循環(huán)的環(huán)路。因此確定此環(huán)路的始動(dòng)因素以開展有的放矢的治療是臨床亟須解決的問題。

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)是以腦部小血管為效應(yīng)器，并與顱內(nèi)壓線性相關(guān)的腦保護(hù)機(jī)能。其測(cè)量方法簡(jiǎn)單無創(chuàng)，可多次重復(fù)檢測(cè)。未來我們期待開展大規(guī)模研究，對(duì)IIH患者開展腰椎穿刺腦脊液引流前后及靜脈竇支架治療前后的動(dòng)態(tài)多次腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的測(cè)量與分析，以進(jìn)一步探索IIH的病因及發(fā)病機(jī)制。

【點(diǎn)睛】本研究分析了特發(fā)性高顱壓患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能，并發(fā)現(xiàn)其顯著受損。