陳黔妹，劉芳，盛燦，吳大鵬，劉佳琪

腦血管病為人類致死和致殘的主要疾病，我國目前腦血管病發(fā)病率及死亡率仍呈上升趨勢[1]。心源性腦栓塞特別是心房顫動(dòng)合并卒中為缺血性卒中的主要類型之一[2]。與其他類型卒中相比，心源性腦栓塞病情更重，預(yù)后更差[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與多種血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，不僅是導(dǎo)致心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]，也可影響卒中患者的長期預(yù)后[6]。心房顫動(dòng)是心源性卒中的主要原因，有研究顯示，Hcy升高使心房顫動(dòng)合并卒中風(fēng)險(xiǎn)升高[7]，但Hcy是否會(huì)影響心房顫動(dòng)合并卒中患者的預(yù)后，尚不得而知。本文旨在探討Hcy與心房顫動(dòng)合并急性腦梗死患者近期預(yù)后的關(guān)系，為腦梗死的防治和預(yù)后評估提供幫助。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2016年1月1日-2017年12月31日在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②急性腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；③非瓣膜性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：無器質(zhì)性心臟瓣膜病變，體表心電圖檢查表現(xiàn)為無明顯P波，代之以f波，頻率350～600次／分，RR間期絕對不規(guī)則，QRS波形態(tài)正常，心臟聽診第一心音強(qiáng)弱不等、心律絕對不齊、脈率小于心率，對于高度懷疑心源性卒中而常規(guī)心電圖未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)的患者進(jìn)行72 h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)護(hù)；④所有患者均在發(fā)病48 h內(nèi)住院，未進(jìn)行靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓或取栓治療；⑤入院48 h內(nèi)檢測Hcy水平。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他顱內(nèi)重大疾患，如腫瘤、癡呆、嚴(yán)重抑郁、缺血缺氧性腦病或神經(jīng)變性病；②患有其他影響言語功能或肢體運(yùn)動(dòng)功能疾患；③風(fēng)濕性心臟病或瓣膜性心房顫動(dòng)病史；④懷疑半胱氨酸尿癥者（血Hcy水平＞100 μmol/L）；⑤伴隨甲狀腺疾患者；⑥服用免疫抑制劑、抗腫瘤藥物或抗驚厥等藥物，可能影響Hcy水平者；⑦嚴(yán)重腎功能損害者（入院時(shí)腎小球?yàn)V過率＜30 mL/min）；⑧資料不全無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集并記錄入組患者的一般臨床資料：①患者的年齡，性別，吸煙（定義為每日吸煙10支以上，連續(xù)或累計(jì)超過1年）及飲酒（定義為每次飲酒折合為酒精60 g以上，每周至少2次）史，高血壓、高脂血癥、冠心病、糖尿病、周圍血管病、卒中病史，心功能不全（指患者既往有明確病史或此次住院經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診明確診斷心功能不全者）等；②入院時(shí)NIHSS評分；③相關(guān)生化指標(biāo)，如Hcy、血糖、血脂等。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為患者入院當(dāng)天或第2天空腹采集靜脈血液檢測。

以90 d隨訪時(shí)mRS評分≤2分為預(yù)后良好，mRS＞2分為預(yù)后不良。分別進(jìn)行單因素分析及Logistic回歸分析，探討合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，兩組比較時(shí)，計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若非正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析時(shí)，以90 d時(shí)的預(yù)后為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為協(xié)變量，以向前步進(jìn)法（似然比）進(jìn)行二元Logistic回歸分析，并計(jì)算OR值及95%CI。在回歸模型中，分類資料的賦值如下：良好預(yù)后=0，不良預(yù)后=1；無卒中史=0，有卒中史=1；無糖尿病=0，有糖尿病=1；不存在心功能不全=0，存在心功能不全=1；Hcy按四分位數(shù)值，從低到高等級，分別編碼為1、2、3、4。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 共納入患者112例，其中男性46例（41.1%），年齡45～92歲，平均76.23±9.02歲。良好預(yù)后組53例（47.3%），男性25例，女性28例；年齡58～92歲，平均73.55±9.64歲；不良預(yù)后組59例（52.7%），男性21例，女性38例；年齡45～92歲，平均78.71±7.72歲。不良預(yù)后組年齡、入院時(shí)收縮壓、血糖、神經(jīng)烯醇化酶水平、Hcy水平及入院NIHSS評分高于良好預(yù)后組，心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史的比例高于良好預(yù)后組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 將預(yù)后為因變量，單因素分析中對預(yù)后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)（年齡、入院時(shí)收縮壓、血糖、神經(jīng)烯醇化酶水平、Hcy水平、入院NIHSS評分、心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史）為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院NIHSS評分高、高血糖、高Hcy是不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表2）。

3 討論

急性腦梗死為卒中的最主要類型，占全部卒中的60%～80%，且具有較高死亡率和致殘率[1，8]。急性腦梗死的預(yù)后影響因素有梗死面積、神經(jīng)功能損害程度、年齡及血糖等[1-2，8]。而在腦梗死各亞型中，心源性卒中病情更重，預(yù)后更差，而心房顫動(dòng)為心源性卒中的主要原因。本研究選取非瓣膜性心房顫動(dòng)合并腦梗死患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NIHSS評分越高、血糖越高，患者出現(xiàn)預(yù)后不良的可能越大，與既往研究基本一致。NIHSS評分越高，則患者神經(jīng)功能受損更明顯，病情也更重，急性合并癥如感染、應(yīng)激性潰瘍、營養(yǎng)不良及電解質(zhì)紊亂的可能就越大，預(yù)后也就越差[8]。約40%的患者存在卒中后高血糖，可能與應(yīng)激相關(guān)，高血糖對患者預(yù)后不利，我國相關(guān)指南建議把卒中后血糖控制在7.7～10.0 mmol/L[8]。

除了高血糖及病情嚴(yán)重程度，本研究還發(fā)現(xiàn)，高Hcy也可能是急性腦梗死不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，但Hcy升高的腦梗死患者，是否病情更重，預(yù)后更差，目前還未有一致結(jié)果[9-10]。有研究表明，Hcy升高為急性腦梗死病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，且腦梗死各亞型之間，Hcy水平存在差異[11]。既往有關(guān)Hcy與腦梗死患者預(yù)后的多數(shù)研究中，研究對象既包含心源性腦栓塞，也包含大動(dòng)脈粥樣硬化及小動(dòng)脈病變的患者，而不同病因的構(gòu)成比在各研究中各不相同[8-10]，這可能是不同研究結(jié)果不一致的原因之一。本研究僅納入非瓣膜性心房顫動(dòng)合并急性腦梗死的患者，以保證研究對象的同質(zhì)性。研究結(jié)果顯示，不良預(yù)后組患者Hcy水平較高，多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步顯示，高Hcy為患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

Hcy可能通過多種途徑影響患者預(yù)后。首先，高Hcy患者發(fā)病前腦功能及基礎(chǔ)健康狀態(tài)可能更差。Hcy是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[12-13]，高Hcy患者在卒中前就可能處于一種慢性動(dòng)脈粥樣硬化及缺血狀態(tài)。Jeon等[14]的研究顯示，高Hcy的腦梗死患者，顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的程度、腦白質(zhì)疏松的程度更重。在本研究患者中，預(yù)后差的患者合并卒中/TIA病史、心功能不全、糖尿病病史的比例更高，這也說明其心腦血管系統(tǒng)整體健康水平可能更差。高Hcy患者合并骨質(zhì)疏松、神經(jīng)變性病[15]、抑郁及認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高[16-17]。這些因素都有可能從不同方面影響患者康復(fù)及預(yù)后。

其次，高Hcy可影響凝血及纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)血小板聚集，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，更有利于血栓的形成和發(fā)展[18]。Yao等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy的心房顫動(dòng)患者左心耳附壁血栓檢出率增高。Poli等[20]研究發(fā)現(xiàn)，部分心房顫動(dòng)患者即使進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療，仍可出現(xiàn)栓塞事件，可能與高Hcy有關(guān)，高Hcy的心房顫動(dòng)患者腦栓塞事件增高4倍。高Hcy患者在康復(fù)過程可能合并更多腦栓塞事件從而影響患者預(yù)后。

再次，高Hcy可對神經(jīng)細(xì)胞及血管產(chǎn)生直接毒性作用。腦梗死后血腦屏障破壞，進(jìn)入腦內(nèi)的Hcy升高，Hcy可模擬興奮性氨基酸的作用，導(dǎo)致鈣內(nèi)流及自由基產(chǎn)生，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性[21]。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過氧化應(yīng)激、影響多個(gè)基因表達(dá)等機(jī)制而導(dǎo)致類神經(jīng)細(xì)胞損傷，并影響缺血后修復(fù)[22-23]。Hcy在自身氧化過程中可產(chǎn)生大量自由基及過氧化物，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成炎性反應(yīng)及細(xì)胞損傷。Hcy增高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制NO合成和釋放，影響血管收縮舒張[24]。高Hcy還可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)C反應(yīng)蛋白合成增加[25]。本組患者中，不良預(yù)后組患者糖尿病、心功能不全及卒中/TIA病史的比例也更高，在多元回歸分析中，在校正了年齡、血糖、心功能不全、卒中病史等混雜因素后，仍顯示Hcy為不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

心房顫動(dòng)發(fā)病率、Hcy水平均隨著年齡的增加而增高[26]。心房顫動(dòng)引起的卒中占所有卒中的15%～20%，隨年齡增加而明顯增加，在＞65歲的卒中患者中占1/3[27]。進(jìn)一步闡明高Hcy血癥、心房顫動(dòng)與卒中的關(guān)系密切，對卒中的防治及預(yù)后判斷都有重要意義。

本研究的不足之處：①研究樣本數(shù)偏少；②研究對象多為老年人，合并癥多、用藥復(fù)雜，混雜因素較多。研究結(jié)果還需樣本量更大、設(shè)計(jì)更好的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，入院NIHSS評分高、高血糖、高Hcy是非瓣膜性心房顫動(dòng)合并腦梗死患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素?；颊呷朐汉蟊O(jiān)測患者血糖、Hcy水平，及時(shí)評估患者神經(jīng)功能情況，積極地治療并控制相應(yīng)的指標(biāo)，或可改善非瓣膜性心房顫動(dòng)合并腦梗死患者的臨床預(yù)后。

【點(diǎn)睛】本研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是非瓣膜性心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者短期結(jié)局不良的獨(dú)立影響因素，為腦梗死的防治和評估預(yù)后提供一定的依據(jù)。