張麗寶，徐 鵬，陳 慧，邵衛(wèi)鵬，呼 瑩

(1.山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255000；2.濟(jì)南泰格醫(yī)藥科技有限公司，山東 濟(jì)南 250101)

克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性。故其抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好，可肌肉注射和靜脈注射，因此克林霉素磷酸酯注射液有廣泛的臨床應(yīng)用。

活性炭是一種多孔無定形炭，具有微孔結(jié)構(gòu)，在注射劑生產(chǎn)中廣泛使用活性炭，活性炭的用量通常為0.01%～0.5%。目的在于吸附熱原、雜質(zhì)和色素。活性炭在吸附熱原、雜質(zhì)和色素的同時(shí)，也會(huì)吸附主藥。

國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中明確指出，注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭[1]。本文通過對(duì)配制后藥液的性狀、顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量的對(duì)比研究，確定克林霉素磷酸酯的生產(chǎn)過程中是否必須使用活性炭。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

高效液相色譜儀(LC-20AT, 日本島津)，鈦棒(5 mm)，濾芯(0.22 mm、0.45 mm，材質(zhì)：聚偏二氟乙烯，德國(guó)默克)，過濾器(316不銹鋼材質(zhì)，長(zhǎng)沙楚天科技有限公司)。

1.2 試劑

克林霉素磷酸酯(浙江川南海翔藥液有限公司)，苯甲醇(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司)，依地酸二鈉(Merck KGaA)，氫氧化鈉(湖南爾康制藥股份有限公司)，針劑活性炭(上?；钚蕴繌S有限公司)。

2 質(zhì)量控制

2.1 性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

2.2 顏色

取本品與黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，均不得更深。

2.3 細(xì)菌內(nèi)毒素

取本品，依法檢查(《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄)每1ml克林霉素中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.3EU[2]。

2.4 含量

取本品，依法檢查(《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄)含克林霉素磷酸酯按克林霉素(C 18H 33ClN2O5S)計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ～110.0%[2]。

3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

為考察克林霉素磷酸酯注射液中，是否必須使用活性炭，以及活性炭對(duì)克林霉素磷酸酯

注射液質(zhì)量有何影響，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)兩組對(duì)比試驗(yàn)進(jìn)行研究。一組試驗(yàn)為：配制過程中，使用活性炭進(jìn)行藥液配制，活性炭的用量為0.2%[3]，符合活性炭常規(guī)用量要求。另一組試驗(yàn)為：配制過程中，不使用活性炭配制。

兩組試驗(yàn)各配制三批藥液，藥液配制完成，經(jīng)過預(yù)過濾后，取樣進(jìn)行藥液的性狀、顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量的對(duì)比研究，從而確定克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)過程中是否必須使用活性炭。

4 試驗(yàn)結(jié)果

4.1 性狀與顏色

照中國(guó)藥典2015版二部附錄，對(duì)預(yù)過濾后的藥液進(jìn)行性狀和顏色檢測(cè)，結(jié)果見表1。

表1 活性炭對(duì)藥液性狀和顏色的影響結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組試驗(yàn)藥液的性狀和顏色無明顯差異。對(duì)原因進(jìn)行分析，雖然活性炭具有吸附色素的作用，但在對(duì)原輔料的性狀進(jìn)行嚴(yán)格控制后，不使用活性炭也能滿足藥液性狀和顏色的要求。

4.2 細(xì)菌內(nèi)毒素

照中國(guó)藥典2015版二部附錄，對(duì)預(yù)過濾后的藥液進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)，結(jié)果見表2。

表2 活性炭對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的影響結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組試驗(yàn)藥液的細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o明顯差異。對(duì)原因進(jìn)行分析，雖然活性炭具有吸附細(xì)菌內(nèi)毒素的作用，但通過對(duì)原輔料生產(chǎn)過程中細(xì)菌內(nèi)毒素的控制，嚴(yán)格控制原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的標(biāo)準(zhǔn)，不使用活性炭也保證藥液滿足細(xì)菌內(nèi)毒素的要求。

4.3 含量

照中國(guó)藥典2015版二部附錄，精密量取預(yù)過濾后藥液注入液相色譜儀，對(duì)預(yù)過濾后的藥液進(jìn)行含量檢測(cè)，結(jié)果見表3。

表3 活性炭對(duì)含量的影響結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，不使用活性炭配制的藥液含量略高于使用活性炭配制的藥液。對(duì)原因進(jìn)行分析，有兩方面的原因：(1)使用活性炭進(jìn)行藥液配制時(shí)，活性炭除吸附色素外，同時(shí)會(huì)吸收少量主成分，從而造成含量降低。(2)在預(yù)過濾結(jié)束后，使用氮?dú)庀到y(tǒng)進(jìn)行濾芯吹掃時(shí)，也不能完全除凈殘留的藥液，導(dǎo)致活性炭中殘留部分藥液，從而導(dǎo)致含量略有降低。因此說明，活性炭對(duì)克林霉素磷酸酯注射液的含量有影響，使藥液的含量略有降低[4]。

5 試驗(yàn)結(jié)論

通過本次試驗(yàn)可知，克林霉素磷酸酯注射液配制過程中使用活性炭會(huì)使藥液的含量略有降低，不使用活性炭也不會(huì)對(duì)藥液的性狀、顏色和細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生影響，因此確定克林霉素磷酸酯的生產(chǎn)過程中可不使用活性炭。注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭，是基于當(dāng)前新形勢(shì)下的合理建議?，F(xiàn)在的原輔包生產(chǎn)工藝較以往已有很大提升，原輔料的性狀、含量、細(xì)菌內(nèi)毒素等均有很大提升，嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠使整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的轉(zhuǎn)型升級(jí)，能夠促進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更高質(zhì)量發(fā)展。