李 潔，顏紫寧，范 莉，沈 丹，黃 俊，崔 靈

0 引 言

類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性、炎癥性自身免疫病，主要以滑膜炎和血管炎為主要病理改變，并且累及多個系統(tǒng)。研究指出心血管系統(tǒng)是最常累及的重要器官之一，心血管事件也成為RA患者死亡的首要原因[1]，其中大部分與動脈粥樣硬化性疾病有關(guān)。RA患者中普遍存在亞臨床冠狀動脈粥樣硬化[2]，但動脈粥樣硬化是一個全身性的慢性過程，早期發(fā)現(xiàn)并采取干預措施對于降低RA患者冠心病(coronary heart disease, CHD)的發(fā)生率和病死率非常重要[3]。

RA目前被認為是動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素[4]，因RA的風險分布不同于普通人群，傳統(tǒng)的臨床心血管病風險估測在應用上存在局限性[5]，冠狀動脈造影和CT冠狀動脈造影(CT coronary angiography, CTCA)可以診斷CHD，但因輻射和費用等問題很難在RA群體中大規(guī)模開展。本研究旨在探討建立RA患者發(fā)生CHD的列線圖預測模型，為臨床預后及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2012年3月至2018年9月常州市第二人民醫(yī)院風濕免疫科315例RA患者的臨床資料。其中32例患者合并CHD，穩(wěn)定性心絞痛19例，缺血性心肌病3例，不穩(wěn)定性心絞痛8例，心肌梗死2例。所有患者RA的診斷均符合2010年美國風濕學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟修訂的分類診斷標準[6], 標準評分≥6分則明確診斷為RA。高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南》[7]。冠心病診斷結(jié)合癥狀、心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜檢查以及經(jīng)冠狀動脈造影或CTCA證實的冠狀動脈狹窄程度≥50%。排除合并患有其他彌漫性結(jié)締組織病的患者。按照RA患者是否發(fā)生CHD分為RA+ CHD組(n=32)和RA組(n=283)。

1.2方法

1.2.1 觀察指標收集患者住院期間的性別、年齡、身高、體重、病程。實驗室指標包括高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、尿酸、類風濕因子(RF)、血清C-反應蛋白(CRP)、血紅細胞沉降率(ESR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。記錄心電圖是否有改變(包括ST-T改變或異常Q波)。

1.2.2頸-股脈搏波傳播速度(carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV)測量采用GE-Vivid E9超聲診斷儀，配備9L型探頭(頻率2.4-10MHz)和M5s探頭(頻率1.5-4.6MHz)，同步連接心電圖，取右側(cè)頸總動脈及右側(cè)股總動脈血流頻譜，記錄心電圖R波起點至右頸總動脈血流加速點之間的時間延遲t1，R波點至右股總動脈血流加速點之間的時間延遲t2，t為頸-股脈搏波傳播時間，t= t2- t1。用軟尺測量右頸總動脈頻譜采集處至右股總動脈頻譜采集處之間的直線距離L，cfPWV=80%L/t。所有測量值均取3個心動周期的平均值。每次測量待血流狀態(tài)和同步心電圖顯示心率穩(wěn)定后進行，并將頻譜掃描速度調(diào)節(jié)至最快，且2次測量的心率盡可能相同，一般取≤3bpm[8]，獲得最高的時間分辨率且減少誤差。

1.2.3頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima media thickness at the cervical artery, IMT)以及頸動脈斑塊Crouse積分患者休息后仰臥位，9L型探頭檢查頸動脈，依次檢查左、右側(cè)頸總動脈、頸總動脈球部以及頸內(nèi)動脈，選取該6個區(qū)域中IMT的最大值進行分析。若IMT≥1.5 mm，作為斑塊形成，測量各個孤立性斑塊的最大厚度，然后相加，即作為斑塊Crouse積分，兩側(cè)同一動脈計分相加作為該動脈斑塊總積分。

2 結(jié) 果

2.1 RA患者發(fā)生CHD的單因素分析結(jié)果2組年齡、RA病程、高血壓史、糖化血紅蛋白、尿酸等差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表 1 RA患者臨床資料的比較

2.2RA患者發(fā)生CHD的多因素Logistic回歸分析結(jié)果根據(jù)單因素分析結(jié)果并結(jié)合專業(yè)，以組間差異有統(tǒng)計學意義的因素為自變量，以是否發(fā)生冠心病為因變量進行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、糖化血紅蛋白、RA病程、cfPWV、頸動脈斑塊Crouse積分、尿酸、心電圖改變是RA患者發(fā)生CHD的危險因素(P<0.05)，見表2。

表 2 RA患者發(fā)生CHD的多因素Logistic回歸分析

2.3RA患者發(fā)生CHD列線圖預測模型的建立根據(jù)上述Logistic多因素回歸分析模型結(jié)果，建立RA患者發(fā)生CHD的列線圖預測模型，見圖1。總評分越高，RA合并發(fā)生CHD的風險越高。該模型校正曲線中標準曲線與校準預測曲線貼合良好 ，見圖2，說明本研究的列線圖預測模型預測能力較好。對列線圖預測模型進行內(nèi)部驗證，C-index指數(shù)為0.89(0.825～0.903)，同時通過繪制ROC 曲線得出校正前曲線下面積為0.853(95%CI:0.810～0.891)，校正后AUC為0.867(95%CI:0.825～0.903)，校正前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，C-index指數(shù)和校正后AUC>0.75，表明該模型區(qū)分能力較好。見圖3。

圖 1 RA患者發(fā)生CHD的列線圖預測模型

圖 2 RA患者發(fā)生冠心病預測模型的校正曲線

圖 3 列線圖模型預測RA發(fā)生冠心病的ROC曲線圖

3 討 論

RA與動脈粥樣硬化加速相關(guān)[10]，RA發(fā)生CHD的風險不能僅用傳統(tǒng)心血管危險因素解釋，根據(jù)10年Framingham評分風險表，RA患者屬中度風險[11]。研究表明包括ACC/AHA-ASCDV風險指數(shù)在內(nèi)的用于一般人群的模型無法評估RA真實心血管疾病(cardio vascular disease, CVD)風險[12]。

上述危險分層基于臨床和生化參數(shù)，此外，還可通過超聲、冠狀動脈鈣化積分、CTCA、正電子發(fā)射斷層掃描和心血管磁共振等無創(chuàng)心血管(cardio vascular, CV)成像技術(shù)。但上述技術(shù)受電離輻射、費用、示蹤劑等的限制，大范圍開展存在難度[13-14]。超聲可測量頸動脈內(nèi)中膜厚度和動脈粥樣硬化斑塊，其存在可預測冠狀動脈事件，也被用作亞臨床動脈粥樣硬化和高CV風險的金標準試驗[15]。cfPWV也是公認的心血管不良預后的預測因子，其預測值高于經(jīng)典CV危險因素[16]。本研究RA+ CHD組IMT、Crouse積分及cfPWV均顯著高于RA組。這些指標在血管樹不同層次反映了動脈硬化的不同方面。本研究將既往研究[17-18]報道過的幾種超聲指標與心電圖、實驗室數(shù)據(jù)結(jié)合，旨在對RA患者發(fā)生CHD風險進行更為準確的預測。

本研究單因素分析顯示RA合并CHD組年齡、高血壓比例及HbA1c、UA均高于RA組，說明這些傳統(tǒng)CV危險因素同樣也是其CVD風險增加的原因，這與A. Dalbeni等[19]的研究結(jié)果一致。RA炎性滑膜炎表現(xiàn)與動脈硬化間有共同的炎癥反應過程，有文獻亦指出全身炎癥與動脈硬化間存在潛在關(guān)系[20]。RA+CHD組病程長于RA組，提示RA者炎癥長期活動和自身免疫系統(tǒng)的紊亂也增加了CVD風險。本研究中CRP、ESR和RF這3個炎癥標志物RA+CHD組數(shù)值均高于RA組，雖差異無統(tǒng)計學意義，也將其納入校正，未進入模型的原因考慮可能在于這些參數(shù)不能很好地反映患者長期的炎癥負荷狀態(tài)，此次也未對入選者按疾病活動度細化分組。此次回顧性分析觀察期較長，期間難免使用降脂、降壓等藥物，故不考慮藥物的影響。HDL-C、LDL-C組間無差異可能與服用他汀類藥物有關(guān)。但藥物均按指南規(guī)范使用，所以這些數(shù)據(jù)是實際的，模型也更實用。

列線圖實現(xiàn)了回歸分析結(jié)果的可視化和圖形化，能對臨床事件進行個性化的預測、分析[21]。本研究模型彌補了單一指標單獨預測時的不足，且其中各指標獲取安全，可操作性強，對高風險或有造影劑使用禁忌的患者，臨床可及時干預，降低CVD風險。

綜上所述，本研究聯(lián)合超聲參數(shù)頸動脈Crouse積分和cfPWV、實驗室參數(shù)UA和HbA1c以及ECG、高血壓史、RA病程構(gòu)建的列線圖模型，對RA患者發(fā)生CHD具有較高的預測價值，可為RA患者發(fā)生CHD的篩查和診斷提供可靠依據(jù)。