徐克菲 任雪雯 李元文
摘要 目的:應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法預(yù)測復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的有效成分,作用靶點(diǎn)及其潛在的作用機(jī)制。方法:通過檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺(tái)(TCMSP)和中藥綜合數(shù)據(jù)庫(TCMID)篩選出復(fù)方紫草油的有效成分和作用靶點(diǎn);通過檢索人類基因信息數(shù)據(jù)庫(GeneCards)得到肛周濕疹的疾病靶點(diǎn);通過R語言走腳本得到藥物和疾病共同作用靶點(diǎn);經(jīng)過Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-有效成分-作用靶點(diǎn)-疾病的互作網(wǎng)絡(luò),探索關(guān)鍵有效成分及靶點(diǎn);運(yùn)用STRING平臺(tái)構(gòu)建蛋白質(zhì)間相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPI)進(jìn)行可視化分析;使用Bioconductor生物信息軟件包進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路分析。結(jié)果:篩選后共得出45個(gè)藥物有效成分和相應(yīng)靶點(diǎn)409個(gè),并得到189個(gè)疾病相關(guān)作用靶點(diǎn),其中有14個(gè)是藥物與疾病的共同靶點(diǎn)。富集分析共得到31個(gè)GO功能條目和73條KEGG信號(hào)通路。結(jié)論:復(fù)方紫草油治療肛周濕疹可能是通過IL-6、MMP9、CXCL8、ICAM1和STAT3等蛋白作用,發(fā)生細(xì)胞因子受體結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子及核受體活性等生物學(xué)過程,并主要富集在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等多條信號(hào)通路上,發(fā)揮抗炎和修復(fù)屏障等作用。
關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);復(fù)方紫草油;肛周濕疹
Abstract Objective:To predict the effective components,action targets and potential mechanisms of compound lithospermum oil in the treatment of perianal eczema by network pharmacology.Methods:The effective ingredients and targets of compound oleum lithospermi were screened out by searching Pharmacology Platform of Traditional Chinese Medicine System(TCMSP)and Chinese Medicine Comprehensive Database(TCMID).Human gene information database(GeneCards)was used to select the disease therapeutic targets of perianal eczema.R language was used to run the script to obtain the target of the drug and the disease; Cytoscape software was used to construct the drug-active ingredient-action target-disease interaction network to explore the key active ingredients and targets; the STRING platform was used to build the protein interaction network(PPI)for visual analysis; Bioconductor bioinformatics software package was used for GO function enrichment analysis and KEGG pathway analysis.Results:After screening,a total of 45 drug active ingredients and 409 corresponding targets were obtained.189 disease-related targets were obtained,of which 14 were common targets for drugs and diseases.After enrichment analysis,31 GO functional entries and 73 KEGG signal pathways were obtained.Conclusion:Compound oleum lithospermi in the treatment of perianal eczema may be through the action of IL-6,MMP9,CXCL8,ICAM1,STAT3 and other proteins,resulting in the biological process of cytokine receptor binding,cytokine activity and nuclear receptor activity.These targets mainly concentrated in multiple signaling pathways such as African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE,which play key roles of anti-inflammatory and repair barrier.
Keywords Network pharmacology; Compound oleum lithospermi; Perianal eczema
中圖分類號(hào):R285;R242;R275 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A doi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.002
肛周濕疹是常見的一種過敏性非傳染性皮膚病,常見于嬰幼兒及肛周術(shù)后患者。以肛周潮濕、瘙癢為主要癥狀,皮損表現(xiàn)以紅斑、丘疹為主,嚴(yán)重者可見糜爛、滲出,部分有搔抓后破潰、結(jié)痂,慢性患者可見局部皮膚粗糙肥厚,呈紅褐色或灰色,并發(fā)有不同程度的苔蘚樣變[1]。嬰幼兒因大小便后,未及時(shí)更換尿布或尿布透氣性差,長時(shí)間尿液浸漬等原因,極易發(fā)生肛周濕疹。因長期創(chuàng)面炎性分泌物刺激等因素,導(dǎo)致肛周術(shù)后患者也極易病發(fā)肛周濕疹[2]。自2019年12月,為抵御新型冠狀病毒肺炎疫情,大量的臨床醫(yī)生、社會(huì)公職人員、志愿者不畏艱險(xiǎn)、堅(jiān)守臨床一線,為人民群眾的生命健康護(hù)航。尤其是許多一線工作人員因長時(shí)間穿戴防護(hù)裝備,汗液、尿液浸漬,作息無律等,出現(xiàn)了諸多皮膚問題,在一定程度上影響了一線防疫工作。其中以肛周濕疹較為常見,主要體現(xiàn)為肛周,偶有會(huì)陰部、股內(nèi)側(cè)和臀部,出現(xiàn)紅斑、丘疹,基底潮紅,甚至腫脹、滲液,自覺瘙癢明顯。臨床上目前尚無特異有效的方法治療肛周濕疹,因其病位特殊,且局限發(fā)病,故多采用外涂皮質(zhì)類固醇激素等藥物改善癥狀,但停藥后極易復(fù)發(fā),且激素引起的后期不良反應(yīng)極大地影響了患者的依從性[3]。
中醫(yī)外治法源遠(yuǎn)流長,作為傳統(tǒng)療法,療效確切,因其藥效安全、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)逐漸得到了廣泛關(guān)注,并在肛周濕疹的治療中得到應(yīng)用。部分醫(yī)家曾通過應(yīng)用復(fù)方紫草油在臨床上治療嬰幼兒濕疹和糞水性皮炎取得了良好的療效[4-5]。李陳等[6]通過使用Meta分析方法證實(shí)了局部外用復(fù)方紫草油治療小兒尿布皮炎,可以明顯的提高治療的有效率和治愈率,顯著縮短治療時(shí)間,且未見不良反應(yīng)。朱妮等[7]應(yīng)用復(fù)方紫草油外敷治療肛周繼發(fā)性濕疹,療效確切,不良反應(yīng)少,與對(duì)照組地奈德乳膏治愈率和療效相當(dāng)。但是復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的確切效應(yīng)仍未可知。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一種探索中醫(yī)藥干預(yù)疾病機(jī)制的方法,在近幾年得到了廣泛應(yīng)用,它是通過構(gòu)建藥物-靶蛋白-表型-疾病的互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò),并通過Bioconductor生物信息軟件進(jìn)行富集分析來預(yù)測藥物有效成分在疾病效應(yīng)靶點(diǎn)中的可能作用機(jī)制[8]。因此本文通過使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),進(jìn)行生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析,預(yù)測復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的有效成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)及其潛在的作用機(jī)制,以期初步揭示其潛在的作用機(jī)制,為后續(xù)的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究提供理論支撐。
1 資料與方法
1.1 復(fù)方紫草油的藥物有效成分及作用靶點(diǎn)獲得 ?復(fù)方紫草油由明代著名兒科專著《幼科金針》中紫草潤肌膏化裁而來,藥物組成為紫草、冰片、忍冬藤、白芷,以麻油為輔料,采用葉開泰傳統(tǒng)工藝制備而成[9]。本研究通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺(tái)即TCMSP數(shù)據(jù)庫(https://tcmspw.com/tcmsp.php)[10]和中藥綜合數(shù)據(jù)庫即TCMID數(shù)據(jù)庫(http://119.3.41.228:8000/tcmid/search/)[11]檢索復(fù)方紫草油中的所有化學(xué)成分,再根據(jù)成分毒藥物動(dòng)力學(xué)ADME[12]參數(shù)中類藥性(Drug Likeness,DL)≥0.18[13]作為有效成分的篩選條件,分別篩選出5味中藥中高活性的化合物。根據(jù)TCMSP數(shù)據(jù)庫中刪選后的有效成分,預(yù)測其作用靶點(diǎn)。將匯總后的基因靶點(diǎn)全稱通過Unitprot數(shù)據(jù)庫[14]注釋,得到其對(duì)應(yīng)的蛋白名稱及標(biāo)準(zhǔn)化縮寫命名。
1.2 肛周濕疹的疾病最終靶點(diǎn)收集 依托人類基因信息數(shù)據(jù)庫GeneCards(https://www.genecards.org/)檢索關(guān)鍵詞“perianal eczema”,得到肛周濕疹的疾病最終靶點(diǎn)。
1.3 復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的潛在靶點(diǎn)及蛋白互作網(wǎng)絡(luò)可視化構(gòu)建 將復(fù)方紫草油的藥物靶點(diǎn)合并后,比對(duì)疾病靶點(diǎn),運(yùn)用R語言繪制Venn圖,并得到復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的潛在靶點(diǎn);通過STRING平臺(tái)(https://string-db.org/)[15]將得到的共同作用靶點(diǎn)構(gòu)建蛋白質(zhì)間相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPI),去除圖中的單一作用的蛋白質(zhì),進(jìn)行可視化處理。
1.4 藥物-關(guān)鍵成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖搭建 通過運(yùn)行Cytoscape 3.7.2軟件搭建藥物-關(guān)鍵成分-靶點(diǎn)-疾病的網(wǎng)絡(luò)圖。圖中的4種節(jié)點(diǎn)分別代表了藥物、關(guān)鍵成分、作用靶點(diǎn)和疾病,連線代表節(jié)點(diǎn)之間存在相互聯(lián)系,連線越密集的加點(diǎn)代表其在治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用的可能性越大。
1.5 GO分析和KEGG通路富集分析 通過Bioconductor生物信息軟件包將靶點(diǎn)基因進(jìn)行GO功能[16]和KEGG通路[17]富集分析,并通過Excel和R語言進(jìn)行可視化柱狀圖展示。
2 結(jié)果
2.1 復(fù)方紫草油的藥物有效成分及作用靶點(diǎn)獲得 ?通過TCMSP和TCMID數(shù)據(jù)庫檢索共得到紫草51個(gè)、冰片31個(gè)、忍冬藤39個(gè)、白芷223個(gè)、麻油2個(gè)已報(bào)道成分[18]。以DL≥0.18對(duì)成分進(jìn)行篩選后,最終得到復(fù)方紫草油的有效成分103個(gè),其中紫草35個(gè)、冰片5個(gè)、忍冬藤16個(gè)、白芷45個(gè)、芝麻油2個(gè)。預(yù)測有效成分的相應(yīng)作用靶點(diǎn),得到614個(gè)基因靶點(diǎn),其中紫草246個(gè)、冰片6個(gè)、忍冬藤125個(gè)、白芷224個(gè)、芝麻油13個(gè)。去除重復(fù)基因靶點(diǎn),并對(duì)靶點(diǎn)和基因信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化命名,以物種為“Homo sapiens”剔除后,最終得到115個(gè)復(fù)方紫草油的關(guān)鍵靶點(diǎn)[18]。
2.2 肛周濕疹的疾病最終靶點(diǎn)收集 在GeneCards數(shù)據(jù)庫中共檢索到189個(gè)肛周濕疹的潛在靶點(diǎn),余數(shù)據(jù)庫未檢索到疾病相關(guān)基因靶點(diǎn)。
2.3 共同靶點(diǎn)篩選及互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 繪制Veen圖,見圖1。篩選得到藥物、疾病的共同作用靶點(diǎn)共14個(gè),得到靶點(diǎn)具體信息,見表1。將這14個(gè)基因?qū)隨TRING平臺(tái)進(jìn)行得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖,見圖2,去除1個(gè)游離節(jié)點(diǎn),可見13個(gè)節(jié)點(diǎn)和51條邊,平均節(jié)點(diǎn)度為7.29。其中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表由單個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì),每條邊代表蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用,包括基因鄰里、基因融合、基因共現(xiàn)、同源性、共表達(dá)、實(shí)驗(yàn)確定、數(shù)據(jù)庫中記錄及文字挖掘。統(tǒng)計(jì)蛋白出現(xiàn)頻次并可視化展示,見圖3,可以發(fā)現(xiàn)蛋白間相互作用較高的是白細(xì)胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬肽酶-9(MMP9)、CXC趨化因子配體8(CXCL8)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)等,說明復(fù)方紫草油的藥物有效成分與其有較高的結(jié)合活性,可作為其治療肛周濕疹的潛在靶點(diǎn)。
2.4 藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò) 分別搭建出復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。見圖4。共可見43個(gè)節(jié)點(diǎn)和78條線。1個(gè)藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表復(fù)方紫草油藥物,27個(gè)紫色節(jié)點(diǎn)代表了藥物的關(guān)鍵有效成分,14個(gè)橙色節(jié)點(diǎn)代表作用的基因靶點(diǎn),1個(gè)紅色節(jié)點(diǎn)代表疾病。結(jié)果顯示,復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的關(guān)鍵成分可能為熊果酸(Ursolic Acid)和齊墩果酸(Oleanolic Acid),并且可以發(fā)現(xiàn)雄激素受體(AR)、孕激素受體(PGR)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1)與多種藥物有效成分相關(guān)。
2.5 靶點(diǎn)功能及通路分析 本研究通過Bioconductor軟件包得到31個(gè)GO功能分析條目,將p值靠前的20個(gè)GO條目繪制圖形。見圖5a。橫坐標(biāo)代表該功能上富集的基因數(shù)目??梢园l(fā)現(xiàn),在細(xì)胞因子受體結(jié)合(Cytokine Receptor Binding)、核受體活性(Nuclear Receptor Activity)及轉(zhuǎn)錄因子活性(Cytokine Activity)等生物學(xué)過程中靶點(diǎn)較集中。另一方面,通路富集分析篩選出73條KEGG信號(hào)通路,將前20條通路繪制圖形。見圖5b。橫坐標(biāo)代表該通路上富集的基因數(shù)目??梢园l(fā)現(xiàn)主要在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等多條信號(hào)通路上。見圖6。
3 討論
本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法探索了復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的可能作用機(jī)制。構(gòu)建復(fù)方紫草油的“藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò),共得到45個(gè)藥物有效成分、14個(gè)潛在靶點(diǎn)、31個(gè)GO功能條目和73條KEGG信號(hào)通路。藥物有效成分中,可以發(fā)現(xiàn)熊果酸和齊墩果酸綜合評(píng)分遠(yuǎn)高于其他化合物。其中熊果酸主要存在于紫草中,可以作為抗炎劑[19-20]、抗菌劑[21]、抗氧化劑[22],可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IFN-γ、TGF-β1等[23]。齊墩果酸具有多種顯著的生物活性,可以抑制二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳廓腫脹、組胺升高的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性以及乙酸升高的腹腔毛細(xì)血管通透性[24]。并且熊果酸、齊墩果酸具有協(xié)同作用,均屬于五環(huán)三萜類化合物,可使肥大細(xì)胞難以脫顆粒,降低炎性反應(yīng)遞質(zhì)的釋放,從而起到保護(hù)細(xì)胞膜和細(xì)胞器質(zhì)膜不易被氧化劑、生物學(xué)毒劑等損傷的作用[25],一定程度上具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的功效。
匯總分析得到藥物和疾病的共同作用靶點(diǎn)共14個(gè),并進(jìn)行蛋白互作PPI網(wǎng)絡(luò)分析,可以發(fā)現(xiàn)蛋白互作頻次較高的是白細(xì)胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬肽酶-9(MMP9)、CXC趨化因子配體8(CXCL8)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)等。IL-6是最常見的淋巴因子之一,主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,可以通過急性免疫反應(yīng)、去除病原體、誘導(dǎo)組織愈合等作用來保護(hù)機(jī)體穩(wěn)定。IL-6也是各種炎性反應(yīng)和感染過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子,它存在于多種免疫通路中,能夠維持免疫反應(yīng)并促使疾病進(jìn)展[26]。最近發(fā)現(xiàn),幾乎在所有炎性反應(yīng)性疾病中MMPs的表達(dá)均有升高,可能是因?yàn)镸MPs具有多種功能,涉及到防護(hù)、損傷、炎性反應(yīng)及修復(fù),參與多條反應(yīng)[27]。其中MMP-9是MMPs中最常見之一,可以調(diào)節(jié)物理屏障,也可以管理炎性反應(yīng)遞質(zhì),如細(xì)胞因子、趨化因子等,MMP-9可以通過在炎性反應(yīng)組織中控制趨化因子形成梯度變化,以控制白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)到病變部位發(fā)揮效應(yīng)[28]。CXCL8是炎性反應(yīng)趨化因子,它在感染或損傷過程中濃度升高,與它的CXC趨化因子受體相結(jié)合可以募集中性粒細(xì)胞浸潤并誘發(fā)組織炎性反應(yīng)[29]。ICAM-1可以使白細(xì)胞從血管內(nèi)向炎性反應(yīng)部位浸潤,有助于炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的發(fā)生[30]。ICAM-1廣泛表達(dá)于各種細(xì)胞表面,抑制炎性反應(yīng)部位誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)是改善炎性反應(yīng)的重要方法,有研究表明,如果ICAM-1的表達(dá)被下調(diào)和/或細(xì)胞因子誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)被抑制,那么炎性反應(yīng)也將會(huì)減弱[31]。STAT3可以刺激T細(xì)胞增殖,從而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞生成[32]。Sano等[33]制備表皮和毛囊角質(zhì)細(xì)胞的Stat3活性缺失小鼠,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其毛發(fā)和表皮的生成并不受影響,但是毛發(fā)的再生長及創(chuàng)傷表皮的修復(fù)功能顯著受損。故而從靶點(diǎn)蛋白角度推測,復(fù)方紫草油治療肛周濕疹可能是通過抗炎、修復(fù)皮膚屏障和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等方面起作用的。
GO功能富集分析中,主要涉及對(duì)細(xì)胞因子受體結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性及核受體活性等生物過程,涉及STAT3/TNF/IL6/FASLG/CXCL8/PGR/AR等基因靶點(diǎn),發(fā)揮炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞的增值與凋亡等作用。KEGG通路分析中基因靶點(diǎn)數(shù)目主要富集在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等通路上。其中以African trypanosomiasis通路p值最小,置信度最高,涉及ICAM1/TNF/IL6/SELE/FASLG 5個(gè)基因靶點(diǎn),該通路能夠通過誘導(dǎo)TNF-α,IFN-γ和IL-1等細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的SELE和ICAM-1,從而引起炎性反應(yīng)。
肛周濕疹中醫(yī)稱為“肛門風(fēng)”,是發(fā)生于肛周部位的濕疹,是濕疹的一種,屬于中醫(yī)外科學(xué)范疇。最早的具體病名可見于張仲景著寫的《金匱要略》:“浸淫瘡,黃連粉主之”。其病因復(fù)雜,主要可分為內(nèi)外2個(gè)方面:外因可見風(fēng)、濕、熱之邪客于肌表;內(nèi)因大多為脾胃虧虛或營血不足,致使?jié)駸崽N(yùn)結(jié)或血虛風(fēng)燥,影響肌表??偟牟C(jī)可歸納為肛周肌膚或濕熱聚集,或失于榮癢,發(fā)為肛周濕疹。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為肛周濕疹主要與感染、過敏、精神、遺傳和內(nèi)分泌等原因相關(guān)[34]。復(fù)方紫草油在前期藥理學(xué)研究中已經(jīng)證實(shí)其成分具有抗炎、抗菌、促進(jìn)傷口愈合等作用,臨床療效穩(wěn)定[35]。又因其清熱涼血,解毒止痛的外治功效,契合肛周濕疹病因病機(jī),故可在臨床上嘗試應(yīng)用復(fù)方紫草油治療成人/小兒肛周濕疹,以期療效。
4 總結(jié)
本文通過使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),進(jìn)行生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析,預(yù)測復(fù)方紫草油治療肛周濕疹的有效成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)及其潛在的作用機(jī)制,對(duì)于推廣復(fù)方紫草油治療肛周濕疹具有重要意義,從理論上闡述了其治療肛周濕疹具有一定療效。結(jié)果顯示,復(fù)方紫草油中熊果酸和齊墩果酸等,可能經(jīng)過African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等通路,作用在IL6、MMP9、CXCL8、ICAM1、STAT3等關(guān)鍵靶點(diǎn)上,發(fā)揮抗炎、修復(fù)皮膚屏障和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等作用,從而治療肛周濕疹。說明復(fù)方紫草油治療肛周濕疹是從不同成分、途徑、作用產(chǎn)生協(xié)同治療的效果,體現(xiàn)了中醫(yī)的整體性。然而因?yàn)槟壳熬W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究仍不夠完善,僅在分子層面上初步揭示其可能作用機(jī)制,本實(shí)驗(yàn)尚需進(jìn)行進(jìn)一步的相關(guān)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證結(jié)果,以期為本病的治療提供更多思路。
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(2020-09-09收稿 責(zé)任編輯:徐穎)