楊 軍，袁開芬，張婷玉，王異雨，曹麗嬌

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前已成為世界范圍內(nèi)慢性病發(fā)病所致死亡的主要原因，也是非傳染性疾病中傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life year，DALY)的第3大原因，嚴重危害著人類健康[1]。COPD不僅顯著增加了心血管疾病的風險，并且與肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)密切相關[2-3]。對于COPD，尤其是慢阻肺急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，PE是發(fā)病率及致死率較高、且嚴重影響預后的主要并發(fā)癥[4-5]。Aleva等[4]研究結(jié)果顯示，PE在AECOPD患者中患病率高達16.1%。然而，臨床上因兩者具有相似的臨床表現(xiàn)，易延誤診治。

近年來有學者研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞結(jié)合活化血小板可觸發(fā)單核細胞的促炎反應[6]；與此同時，單核細胞-血小板聚集體作為血小板和單核細胞活化的敏感指標，一定程度上可預測靜脈血栓的形成[7]。血小板因形態(tài)可能存在功能上的不同。有證據(jù)表明，大血小板活性和功能更強，在血栓性疾病中扮演著更為重要的角色[8-10]。鑒于CT肺動脈造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)在價格、設備條件、患者自身條件等方面的限制，本研究旨在評價MLPR對于AECOPD患者合并PE的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年1月-2019年1月在我科住院治療，且修訂版Geneva評分≥2分(存在中到高度肺栓塞可能)AECOPD患者臨床資料。經(jīng)CTPA檢查發(fā)現(xiàn)肺栓塞者78例納入AECOPD+PE組，其中男67例、女11例，年齡49～86歲，平均(75.08±7.75)歲；經(jīng)CTPA檢查未發(fā)現(xiàn)肺栓塞者95例納入AECOPD組，其中男83例、女12例，年齡60～87歲，平均(73.84±6.92)歲；選取同時期至我院行健康體檢，且無慢性肺病、血液及免疫系統(tǒng)疾病者81例納入對照組，其中男64例、女17例，年齡52～84歲，平均(74.60±6.27)歲。納入標準：符合中國COPD急性加重診治專家組《慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治中國專家共識(2017年修訂版)》，即COPD患者出現(xiàn)急性加重的呼吸系統(tǒng)癥狀(臨床典型表現(xiàn)以咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性、呼吸困難加重為主)，超出日常變異，以致不得不更改藥物治療[11]。修訂版Geneva評分標準包括肺栓塞臨床可能性(三分類法)：0～1分為低度，2～4分為中度，≥5分為高度；肺栓塞:均符合2018版中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》，均予以CTPA檢查確診[12]。排除標準：①胸肺部疾病，包括支氣管哮喘、原發(fā)性支氣管擴張性疾病者、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、氣胸、胸部外傷、肺切除史等；②血液系統(tǒng)疾病，包括骨髓增生性疾病、骨髓纖維化、骨髓纖維變性、血小板無力癥、May-Hegglin異常、巨血小板綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、重度貧血、近2個月輸血史、以治療劑量服用任何抗凝治療藥物；③自身免疫系統(tǒng)性疾病者；④其他慢性感染性疾病者；⑤合并其他系統(tǒng)嚴重疾病，包括嚴重肝腎功能障礙、精神障礙疾病等；⑥病史、CTPA和肺功能檢查等資料不全者。

1.2方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集回顧性收集患者入院首診資料，包括性別、年齡、吸煙史、單核細胞計數(shù)(monocyte count, MONO)、血小板計數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、大血小板比率(P-LCR)、大血小板計數(shù)(LPC)、單核細胞/大血小板比率(MLPR)。相關計算公式：LPC=(PLT×P-LCR)/100；MLPR=MONO/LPC×100%。

AECOPD+PE組及AECOPD組患者同時收集肺功能(吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC、FEV1%pred)、有無咯血、高血壓病史、冠心病史、房顫史、有無心力衰竭、糖尿病史、腦卒中史、既往肺栓塞史、DVT史、惡性腫瘤史、近1月骨折及手術史、有無單側(cè)下肢水腫、有無肺部感染等數(shù)據(jù)。同時，根據(jù)肺功能FEV1%pred水平將AECOPD + PE組與AECOPD組病例氣流受限的嚴重程度進行肺功能分級(FEV1%pred<30%為極重度，30%≤FEV1%pred<50%為重度，50%≤FEV1%pred<80%為中度)。

1.2.2檢測儀器應用日本希森美康血液分析儀及配套試劑測定血細胞；應用法國STOGO全自動凝血分析儀及配套試劑通過免疫比濁法完成測定DD；應用飛利浦Brilliance iCT 256層螺旋CT機檢查CTPA。采用德國MasterScreen肺功能檢測儀檢查FEV1/FVC及FEV1%pred。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較根據(jù)修訂版Geneva評分存在中到高度肺栓塞可能的173例中，AECOPD+PE組：中度77例(98.72%)，高度1例(1.28%)；AECOPD組：中度95例(100%)，高度0例(0%)。3組間性別、年齡、吸煙史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AECOPD + PE組與AECOPD組肺功能分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表 1 各組患者一般資料比較

2.2實驗室資料比較AECOPD+PE組MLPR、MONO均高于AECOPD組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；而LPC均低于AECOPD組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。 AECOPD+PE組、AECOPD組PLT均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表 2 各組研究對象實驗室臨床資料比較

2.3MLPR與DD對肺栓塞患者的診斷價值比較將MLPR與DD指標對PE的診斷分別繪制ROC曲線，結(jié)果顯示前者對PE的診斷價值(AUC=0.881，95% CI: 0.828～0.933，P<0.001)明顯高于后者(AUC=0.615，95% CI: 0.531～0.699，P<0.001)。MLPR、DD診斷PE的最佳截斷值分別為1.035%、0.505 μg/mL，此時診斷PE的靈敏度分別為82.1%、80.8%，特異度分別為85.3%、37.9%，約登指數(shù)分別為0.674、0.187。見圖1、圖2。

圖 1 MLPR診斷肺栓塞的ROC曲線

圖 2 DD診斷肺栓塞的ROC曲線

2.4共病與MLPR值的關系分析根據(jù)MLPR最佳截斷值分組的比較結(jié)果表明，高MLPR組患有心力衰竭、DVT的比例明顯高于低MLPR組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余共病在2組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。逐步向前l(fā)ogistic回歸分析表明，心力衰竭和DVT是影響MLPR值的因素(P<0.05)。見表3、表4。

表 3 根據(jù)MLPR診斷PE最佳截斷值分組的共病比較[n(%)]

表 4 影響MLPR值的多因素logistic回歸分析

3 討 論

目前將MLPR作為PE診斷工具的相關研究鮮有報道，但就單核細胞及血小板相關指標與PE的關系已得出許多結(jié)論。一方面，單核細胞可以在一定條件下釋放組織因子，促進了外源性凝血[13]；同時單核細胞還可以遷移聚集到機體炎癥或損傷部位，通過P-選擇素糖蛋白配體1(PSGL-1)與血小板結(jié)合附形成單核細胞-血小板聚集體(monocyte-platelet aggregates,MPA)，構(gòu)成了血栓形成的重要環(huán)節(jié)[14]。此外，單核細胞還能發(fā)育成組織巨噬細胞和樹突狀細胞。Pang等[15]觀察到外周血單核細胞和單核細胞源性M1-巨噬細胞極化在深靜脈血栓患者中明顯升高，并有助于黏附分子的上調(diào)。目前研究表明，黏附分子通過白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，促進靜脈血栓的發(fā)生和發(fā)展[16]。另一方面，血栓栓塞是由纖維蛋白和凝血因子介導的多肽、血小板混合形成的[17]。血小板相關指標在血栓形成中扮演者重要作用。Lippi等[18]納入367例VTE患者研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓形成風險較高的患者血小板體積較低。

結(jié)合以上研究結(jié)果，考慮在血栓形成過程中可能存在以下現(xiàn)象：即單核細胞反應性增加，而大血小板消耗性減少。因此，本研究將MLPR作為PE的診斷工具，通過ROC曲線證實了其診斷PE具有較高的價值。該指標有助于早期識別具有PE高危因素的AECOPD患者，這彌補了臨床上DD診斷PE價值有限的不足。目前DD診斷PE或DVT的特異性不高，且受到多種疾病如癌癥、炎癥性疾病、感染、壞死和主動脈夾層等的影響[19]；同時還受到年齡、吸煙狀況的影響[12]。本研究在根據(jù)MLPR診斷肺栓塞最佳截斷值分組的共病資料比較時，發(fā)現(xiàn)吸煙、肺部感染、惡性腫瘤、冠心病史、腦卒中史、糖尿病、高血壓病與MLPR值均無顯著相關性，而多因素logistic回歸分析顯示DVT和心力衰竭是影響MLPR值的因素。這也符合DVT、心功能不全是慢性阻塞性肺疾病患者伴發(fā)肺栓塞的危險因素的有關報道[20]。為進一步明確MLPR的臨床意義，本研究將觀察對象分為3組，AECOPD+PE組患者的MLPR值均高于AECOPD組及對照組。而MLPR值在AECOPD組及對照組間差異無統(tǒng)計學意義，間接地說明了MLPR可以作為PE發(fā)生的評價指標。

Rezende等[21]觀察到，MONO與靜脈血栓形成有關，即使在參考范圍內(nèi)也是如此，低MONO與靜脈血栓形成的風險較低有關(OR=0.6，95%CI：0.4～0.8)；類似地，本研究AECOPD+PE組患者MONO較AECOPD組和對照組均顯著升高(P<0.001)，而后兩組比較MONO無顯著差異(P=0.504)。本研究AECOPD+PE組PLT較對照組顯著降低(P<0.001)，這與Lippi等[18]研究結(jié)果相一致；而AECOPD+PE組PLT 與AECOPD組對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.017)，這可能是由于AECOPD的存在也會導致患者PLT減少。針對這一現(xiàn)象，有學者給出的解釋為在AECOPD病情進展過程中，血小板過度刺激，反應性增加，使血小板消耗、破壞增加，最終導致其減少[22]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD+PE組LPC較AECOPD組和對照組均明顯降低(P<0.001)，而AECOPD組與對照組LPC比較無顯著差異(P>0.017)，進一步說明了大血小板參與血栓形成時，其在循環(huán)血液中的數(shù)量可能減少。這一觀察也符合體積增加的血小板更年輕、功能及活性更強，并有更大的血栓形成的潛力[8-9]。

本研究存在一定的不足：正如前文所討論的關于單核細胞及血小板在血栓形成過程中的作用及血栓形成的機制，DVT及其他部位的血栓形成也會引起MLPR升高。因此，必要時需要結(jié)合病史及其他臨床資料使用。其次，本研究通過CTPA確診肺栓塞患者，并進行分組，但當肺栓塞發(fā)生在較小的肺血管以致于CTPA無法識別時，有可能對研究結(jié)果造成一定的干擾，有待進一步的研究證實。