李 悅，繆曉林，郭麗敏，崔曙東，周 艷

0 引 言

早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是新生兒最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生活質(zhì)量。隨著我國極低、超低出生體重兒的救治成功率的提高， BPD的發(fā)生率也越來越高。國外研究顯示，中重度BPD的發(fā)生率為25%左右[1]，胎齡≤32周的早產(chǎn)兒的發(fā)生率為35%左右，而胎齡<28周的超早早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率則可高達(dá)80%[2]。BPD有嚴(yán)重的近期、遠(yuǎn)期后遺癥及病死率，是遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，且仍缺乏有效的治療手段，因此，如何預(yù)防BPD就成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究旨在分析32周以下早產(chǎn)兒BPD的一般情況、呼吸支持方式、血制品使用等資料，并分析其危險(xiǎn)因素，為BPD的預(yù)防提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015年8月至2017年8月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的213例早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生胎齡≤32周，出生后1 h內(nèi)住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房治療；住院時(shí)間≥28 d的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的先天發(fā)育畸形、遺傳代謝病、嚴(yán)重的先天性心臟病、染色體異常等，生后未滿28 d死亡或自動(dòng)出院者。

1.2 研究方法根據(jù)臨床診斷分為BPD組(n=81)和非BPD組(n=132)。BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生后≥28 d，有任何氧依賴(吸氧濃度>21%)的新生兒則被臨床診斷為BPD。在此基礎(chǔ)上根據(jù)氧依賴情況進(jìn)行分度，胎齡<32周者根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)需氧濃度分為：①輕度為未用氧；②中度為吸氧濃度<30%；③重度為吸氧濃度≥30%或仍然需要機(jī)械通氣。胎齡≥32周者根據(jù)生后56 d或出院時(shí)需氧濃度分為上述輕、中、重度[4]。對(duì)2組患兒的一般情況、呼吸支持方式、住院期間合并癥等情況進(jìn)行比較，并分析BPD的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較81例BPD患兒中輕度BPD為79.0%(64例)，中、重度BPD為21.0%(17例)。BPD組極低及超低出生體重兒比例顯著高于非BPD組(61.7%vs33.3%,P<0.001)。BPD組胎齡、體重明顯小于非BPD組(P<0.001)。見表1。

表 1 入組早產(chǎn)兒一般情況的比較

2.2呼吸支持方式及持續(xù)時(shí)間的比較BPD組常頻機(jī)械通氣使用率、高頻機(jī)械通氣使用率、持續(xù)氣道正壓通氣使用率及經(jīng)鼻間歇正壓通氣使用率明顯高于非BPD組(P<0.05)，有創(chuàng)和無創(chuàng)呼吸機(jī)使用率亦高于非BPD組(P<0.05)。BPD組持續(xù)氣道正壓通氣、有創(chuàng)、無創(chuàng)通氣平均時(shí)間高于非BPD組(P<0.001)，常頻機(jī)械通氣、高頻機(jī)械通氣平均時(shí)間低于非BPD組(P<0.05)。見表2。

表 2 入組早產(chǎn)兒不同呼吸支持方式的比較

2.3住院期間血制品使用的比較BPD組患兒血漿、紅細(xì)胞懸液、丙種球蛋白的使用率(77.8%、

50.6%、18.5%)明顯高于非BPD組(29.5%、27.3%、2.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；紅細(xì)胞懸液的平均使用量亦高于非BPD組(P<0.05)。見表3。

表 3 入組早產(chǎn)兒血制品使用的比較

2.4出生后1周內(nèi)出入量、能量、血?dú)夥治龅谋容^BPD組出生后1周內(nèi)患兒每天入量、能量攝入明顯低于非BPD組(P<0.05)。BPD組出生后第2天起患兒尿量顯著低于非BPD組(P<0.05)，見圖1。BPD組生后第1天pH值明顯低于非BPD組(P<0.05)，但組間第2、3、7天血?dú)夥治鰌H值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。BPD組出生后第1、2、3、7天PCO2高于非BPD組(P<0.05)，而PaO2水平低于非BPD組(P<0.05)。BPD組第3、7天血?dú)釮CO3-明顯高于非BPD組(P<0.05)，見圖2。

與BPD組比較，*P<0.05, **P<0.01

*P<0.05, **P<0.01

2.5住院期間合并癥的比較BPD組發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征的比例為100%。BPD組患者新生兒呼吸窘迫綜合征平均等級(jí)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率及平均直徑顯著高于非BPD組(P<0.001)。見表4。

表 4 早產(chǎn)兒BPD組和非BPD組住院期間合并癥的比較

2.6BPD的高危因素分析以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，是否發(fā)生BPD作為因變量，構(gòu)建Logistic回歸模型。結(jié)果分析顯示新生兒有創(chuàng)通氣、紅細(xì)胞懸液的使用、生后早期動(dòng)脈血PCO2水平是BPD發(fā)生的高危因素(P<0.05)，胎齡、能量攝入、生后早期動(dòng)脈血PO2和pH是BPD發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05)。見表5。

表 5 早產(chǎn)兒 BPD發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

國外多項(xiàng)研究提示BPD患病率為11%～50%，差異較大，這是由于各研究中心收治早產(chǎn)兒的胎齡及出生體重的差異所導(dǎo)致[5-10]，胎齡越小，BPD發(fā)生率越高[2]。本研究入組的32周以下患兒中BPD的發(fā)生率為38%，與國內(nèi)多中心研究結(jié)果[11]接近。

本研究單因素分析結(jié)果提示BPD組有創(chuàng)和無創(chuàng)呼吸機(jī)使用比例均高于非BPD組，無創(chuàng)呼吸機(jī)使用時(shí)間也明顯高于非BPD組，但在回歸分析中只有有創(chuàng)呼吸機(jī)使用比例為BPD的危險(xiǎn)因素。這與BPD組患兒出生后病情相對(duì)較重有關(guān)。有國內(nèi)外研究顯示，機(jī)械通氣時(shí)間長可引起肺部損傷，進(jìn)而導(dǎo)致BPD的發(fā)生[11,13]。但本研究回歸分析2組無論有創(chuàng)或無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣時(shí)間均不是高危因素，這可能與目前臨床搶救危重早產(chǎn)兒多采取肺保護(hù)性通氣策略有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)臨床需要選擇呼吸支持方式，不應(yīng)該過度顧慮BPD的發(fā)生而延誤病情或過度治療。

Braldi等[14]研究提示血制品使用是BPD的高危因素，本研究中BPD組患兒血漿、紅細(xì)胞懸液、丙球的使用比例高于非BPD組，但回歸分析顯示僅有紅細(xì)胞懸液的使用比例是BPD的高危因素，這與國外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論[15]一致。輸注紅細(xì)胞后氧自由基的產(chǎn)生增加，同時(shí)血紅素加氧酶過度活化，這些都導(dǎo)致肺損傷加重。Demirel等[16]研究提示紅細(xì)胞懸液輸注量更為關(guān)鍵，但本研究中，血制品輸注量2組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BPD組患兒病情較重，使用血制品的比例及數(shù)量均高于非BPD組，這有待大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步解決這一疑問。

有文獻(xiàn)研究提示生后早期熱卡攝入不足、液體攝入過多是BPD的高危因素[18-19]。本研究結(jié)果提示出生后1周內(nèi)非BPD組患兒入量、尿量及熱卡明顯高于BPD組。BPD組患兒早期肺部疾病重，全身并發(fā)癥多，液體入量受到限制，腸內(nèi)營養(yǎng)增加慢，生后早期熱卡攝入不足。這也導(dǎo)致了生后肺部發(fā)育、肺部損傷后修復(fù)能力下降。

本研究的結(jié)果顯示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率在BPD組明顯高于非BPD組，但在回歸分析中動(dòng)脈導(dǎo)管未閉并不作為BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也與目前的國際研究結(jié)果[2]類似。有報(bào)道提示<28周的早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率可高達(dá)70%，但保守治療并不增加死亡率，也不危及非慢性肺部疾病患兒的生存質(zhì)量[20]。現(xiàn)階段PDA是否促進(jìn)BPD發(fā)生仍然存在爭(zhēng)議。

既往研究提示氧中毒、氣壓傷、容量傷、感染或炎癥等不利因素對(duì)發(fā)育不成熟的肺的損傷及損傷后肺組織異常修復(fù)是導(dǎo)致BPD的病理機(jī)制[17,21-23]。而本研究分析數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)胎齡、有創(chuàng)呼吸機(jī)和紅細(xì)胞懸液的使用、早期的熱卡不足、生后早期血?dú)夥治鲋械蚿H值及PO2降低、相應(yīng)的PCO2增高是BPD發(fā)生的高危因素。而目前尚無生后早期血?dú)夥治鲋衟H、PO2及PCO2對(duì)BPD發(fā)生的影響的相關(guān)報(bào)道。在胎兒32周至足月是肺泡數(shù)目增加速度最快的階段，胎齡≤32周的早產(chǎn)兒在宮內(nèi)及出生后的內(nèi)環(huán)境會(huì)影響出生后肺的發(fā)育，即使以合適的潮氣量和低濃度的氧對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行機(jī)械通氣，也會(huì)影響其肺泡化和肺泡血管發(fā)育過程，其具體機(jī)制尚未明確[17]。本研究結(jié)果提示在生后第1天血?dú)夥治鲋蠦PD組pH值低于非BPD組，且回歸分析中該指標(biāo)是BPD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與延腦腹內(nèi)側(cè)分布著許多對(duì)pH敏感的延腦細(xì)胞有關(guān)。同時(shí)，早期的pH值對(duì)早產(chǎn)兒，尤其是超早早產(chǎn)兒生后肺泡發(fā)育是否有影響仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，生后一周內(nèi)的血?dú)夥治鲞€提示，生后第3天及第7天BPD組PCO2高于非BPD組，同樣的PO2低于非BPD組?？紤]隨著生后肺泡逐漸發(fā)育，非BPD組患兒肺泡功能明顯優(yōu)于BPD組，因此在血?dú)夥治錾媳憩F(xiàn)為BPD組的PCO2增高，PO2的降低。結(jié)合本研究分析結(jié)果，我們推測(cè)，肺泡的發(fā)育受到內(nèi)環(huán)境影響較大，尤其是出生后1周內(nèi)的內(nèi)環(huán)境結(jié)果有預(yù)測(cè)BPD發(fā)病的作用。這也提示在今后的臨床實(shí)踐中需要及時(shí)監(jiān)測(cè)并穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，以減少BPD的發(fā)生，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

BPD的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，提高母胎醫(yī)學(xué)水平，維持早產(chǎn)兒生命早期內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，提高早期能量攝入，減少有創(chuàng)呼吸機(jī)的使用，減少紅細(xì)胞懸液的輸注可能是減少BPD發(fā)生率的重要手段。本研究結(jié)果提示生后一周內(nèi)血?dú)夥治鲋衟H值、PCO2、PO2水平的變化可能作為預(yù)測(cè)BPD的指標(biāo)之一，但本研究為單中心回顧性研究，時(shí)間跨度較大，可能對(duì)結(jié)果造成一些偏倚，仍需要多中心、大樣本、前瞻性研究，以便于更好地指導(dǎo)臨床工作。