朱其舟，李慧娟，舒寬勇，肖仲清

（江西省婦幼保健院，南昌大學附屬婦幼保健院，腫瘤科，南昌 330006）

原發(fā)部位不明的癌癥是臨床處理比較棘手的一類疾病，約占所有新發(fā)癌癥病例的2%-9%[1]。這類腫瘤是一組經(jīng)過詳細檢查仍不能明確原發(fā)部位的異質(zhì)性腫瘤，研究認為其共同臨床特點可能為早期播散、轉(zhuǎn)移模式無規(guī)律可循[2，3]。病理類型60%以上為腺癌，鱗狀細胞癌僅占5%[1，4]。治療方案無既定模式，個體化差異較大。本研究報道1例術前擬診附件惡性腫瘤病例，術后診為盆腔轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌（原發(fā)灶不明），并復習相關文獻，以供臨床參考。

1 病例報告

患者，女，43歲。因右側(cè)腰骶部酸脹1個月余于2017年3月15日入江西省婦幼保健院腫瘤科住院治療。既往病史：否認高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核及心臟病等。入院查體：一般情況可，生命體征平穩(wěn)，心肺未及明確異常，腹稍隆，無壓痛及反跳痛，婦科檢查：外陰已婚已產(chǎn)式；陰道暢、軟；宮頸直徑2.5cm，少許糜爛；宮體前位，大小5cm×4cm×3cm，活動可；右側(cè)附件可捫及直徑約6.0cm包塊，與周邊境界不清。三合診：直腸窩未及結(jié)節(jié)，右側(cè)盆壁可觸及一直徑約2.5cm的硬結(jié)，固定不可活動。輔助檢查：圖1 MRI示：子宮前方囊實性包塊，考慮為右側(cè)附件來源惡性腫瘤（57mm×47mm）；腫塊與輸尿管分界不清，提示輸尿管受侵，伴右側(cè)輸尿管擴張；腹膜后及右側(cè)髂腰肌旁多發(fā)淋巴結(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移。中腹CT提示右側(cè)腎積水并腎灌注減低。胸部CT提示左肺下葉小結(jié)節(jié)擬為增殖灶，兩肺散在鈣化灶、雙側(cè)胸膜局限性增厚；胃鏡、腸鏡未見特殊病變。腫瘤標志物：Ca125 72.39μ/ml、HE4 134.1pmol/l、SCC 56.08ng/ml、CEA 81.35ng/ml。

綜合分析術前診斷：右附件惡性腫瘤？、右側(cè)輸尿管梗阻、右腎積水。

圖1 患者術前MRI影像學表現(xiàn)

遂于2017年3月23日在全麻下行剖腹探查術，術中探查見右側(cè)卵巢大小7.0cm×4.5cm×4.5cm，多囊性，右側(cè)輸卵管傘端水腫，部分散在粟粒樣結(jié)節(jié)。右側(cè)輸尿管陰道旁盆腔段與盆壁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合約3.0cm長，融合處以上擴張積水；右側(cè)盆壁、右骶前、右腹主動脈旁淋巴結(jié)呈團塊狀融合，一直延伸至腎靜脈水平，大者5.0cm×3.5cm×3.0cm。術中先切除右側(cè)附件及右髂總淋巴結(jié)送冰凍病理切片示：（右附件）卵巢組織間質(zhì)疏松、水腫，其內(nèi)血管增多伴囊腫形成。右髂總淋巴結(jié)癌。繼行盆腔惡性腫瘤細胞減滅術 （全子宮切除+左側(cè)附件切除+部分大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術）+膀胱鏡下雙側(cè)輸尿管支架置入術。術后病理提示：右髂內(nèi)（2/2）右髂外（5/5）右腹股溝深（6/6）右閉孔（3/3+2 個癌結(jié)節(jié)）右骶前（7/7）腹主動脈旁（9/10）右髂總（6/6）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌，結(jié)合HE及IHC，符合鱗狀細胞癌；右側(cè)圓韌帶、右側(cè)盆壁腹膜、右輸卵管系膜及左輸卵管周圍纖維血管脂肪組織中可見癌灶；余子宮、雙卵巢、右輸卵管及余淋巴結(jié)未見癌。免疫組化：P16++、P40++、CK10/13++、AE1/AE3+、P63+、CK 高+、EMA 部分+、CEA+、CK5/6+、ER-，PR-、P53-、Vim-、CA125-、CK7-、CK20-、WT-1-、PAX-8-、CDX-2-、Villin-、LCA-、CK 低-、CK8/18-，Ki67 約 80%（見圖 2、圖 3）。

術后診斷及補充治療：盆腔轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌（原發(fā)灶不明）。為尋找原發(fā)灶，術后于2017年4月補充行PET-CT提示：⑴胃大彎側(cè)胃壁稍增厚，代謝增高，建議行胃鏡檢查。⑵腹膜后（右側(cè)腎門區(qū)及L5椎體左側(cè)區(qū)）、左側(cè)鎖骨上窩多個結(jié)節(jié)狀軟組織影，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。⑶右腎積水、右側(cè)輸尿管擴張。⑷左肺上葉鈣化灶。根據(jù)PET-CT結(jié)果仍無法明確原發(fā)病灶，隨后開始進行術后補充靜脈化療：紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉 國藥準字 H20030357；175mg/m2靜脈注射 D1）+奈達鉑（南京先聲 國藥準字H20030884；80-100mg/m2靜脈注射 D2）×8療程，療程間隔21d。

隨訪情況：患者2017年9月結(jié)束治療出院，此后定期隨訪。出院后第5個月出現(xiàn)單純SCC-Ag升高（21.82ng/ml），全身影像學檢查未見新發(fā)病灶，1個月后再次復查降為正常（0.51ng/ml）。隨訪至今完全緩解已達35個月：目前患者一般情況可，腫瘤標志物均正常，B超或MRI、CT等影像學檢查均未有明確陽性發(fā)現(xiàn)，且患者未出現(xiàn)任何不適癥狀。

圖2 患者術后標本病理學表現(xiàn)（HE×200）

2 討論

原發(fā)部位不明的癌癥 （cancers of unknown primary，CUP）被定義為經(jīng)組織病理學證實的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，但在初始治療及進一步的評估中無法識別其原發(fā)部位[5，6]。該組異質(zhì)性腫瘤臨床表現(xiàn)各異并且預后較差，其共同特征是早期轉(zhuǎn)移、侵襲性強以及轉(zhuǎn)移模式不可預測，總體中位生存時間僅為8-12個月[5，7]。男性和女性的CUP發(fā)生率大致相同，診斷時平均年齡為60歲。2020年美國估計將有30，270例CUP病例被確診，占美國所有癌癥約2%[8]，我國相關文獻較少并且缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計，因而無法得知我國CUP的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)。

圖3 患者術后標本免疫組化病理學表現(xiàn)（IHC×200）

超過50%的CUP患者可觀察到多處轉(zhuǎn)移，常見的受累部位是肝、肺、骨和淋巴結(jié)[9，10]。雖然某些轉(zhuǎn)移模式會提示出可能的原發(fā)部位，但由于CUP可轉(zhuǎn)移至任何位置，因此醫(yī)生不應依賴已知轉(zhuǎn)移瘤的模式來確定原發(fā)部位。大多數(shù)CUP患者預后不良，危險因素包括男性、多器官轉(zhuǎn)移（如肝，肺，骨）、非乳頭狀惡性腹水（腺癌）、腹膜轉(zhuǎn)移、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移、多發(fā)肺/胸膜腺癌或骨病變形成[11，12]。本例病例中，患者術前考慮最有可能是卵巢癌或輸卵管癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終結(jié)果提示子宮及附件均未發(fā)現(xiàn)癌灶，轉(zhuǎn)移癌集中在淋巴結(jié)中及盆腔器官的周圍結(jié)締組織中，術前常規(guī)評估及術后進一步評估均未能明確原發(fā)病灶，因此本例患者術后診斷仍不明確，屬于CUP，提示我們在臨床工作中面對盆腔腫瘤患者應考慮多種可能性，盡可能的在術前收集關于腫瘤原發(fā)部位的相關信息，排除常見的原發(fā)部位，盡量爭取明確診斷以利于治療。

鱗狀細胞癌可以轉(zhuǎn)移至頭頸部以及鎖骨上、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)中，推薦腹股溝淋巴結(jié)鱗狀細胞癌的患者行腸鏡檢查、胸腹部和盆腔增強CT掃描[13]、婦科檢查及會陰檢查、婦科腫瘤學咨詢等。對于涉及疼痛或骨掃描陽性骨病變的患者，建議進行骨掃描（如果先前未進行過胸部/腹部/骨盆對比增強CT掃描）和診斷成像研究。本例患者已經(jīng)完善CT、MRI、胃腸鏡及PET-CT等，但均未能進一步明確診斷。同時我們也應該看到還有許多技術手段如骨掃描甚至PET-MRI等[14]可以應用。針對診斷不明的盆腔腫瘤病人，在患者條件允許的情況下，還可以考慮進行基因檢測，一方面可用基因表達譜（gene expression profile，GEP）和分子癌癥分類測定法來確定起源組織，以指導特定部位的治療。另一方面可利用下一代測序技術 （nextgeneration sequencing，NGS）識別可以靶向治療的基因組畸變[15，16]。綜合考慮各方面結(jié)果，從而制定合理化的治療方案。

治療上結(jié)合現(xiàn)有的研究，具有位點特異性鱗狀細胞癌和局部腋窩或腹股溝淋巴結(jié)受累的患者，建議進行淋巴結(jié)清掃術。如果病灶局限可考慮進行放療±化療，如有化療禁忌或無法耐受化療者，可考慮單獨使用放射治療[17]。以鉑類藥物為主的化療方案通常是比較有效方案[18]。歷史上，順鉑和5-FU聯(lián)合應用是不明原發(fā)灶鱗狀細胞癌患者最常用的治療方案[19]?，F(xiàn)在使用較多的方案還有紫杉醇+卡鉑/順鉑、順鉑+吉西他濱、多西他賽+順鉑/卡鉑等[20]。最近還有報道將抗PD-1抗體 （Pembrolizumab）用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H（microsatellite instability-high）/dMMR （different mismatch repair）實體瘤的患者[21]，這些患者治療后再次進展且無滿意的替代治療方案，但一般認為CUP患者一般發(fā)生MSI-H/dMMR的幾率較低[16]。本例患者盆腔淋巴結(jié)及器官周圍結(jié)締組織有廣泛轉(zhuǎn)移，盆腔腫瘤細胞減滅基本達到滿意R0減滅術水平，手術范圍合理有依據(jù)，術后PET-CT提示左側(cè)鎖骨上窩多個結(jié)節(jié)狀軟組織影，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)?？紤]進行盆腔局部放療意義有限，因此術后我們補充了8療程紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑靜脈化療，患者血清腫瘤標志物逐漸降至正常，右側(cè)輸尿管受壓擴張及腎積水均明顯好轉(zhuǎn)緩解，此后進入定期隨訪。出院后雖然曾出現(xiàn)一過性的SCC-Ag升高，但無影像學復發(fā)證據(jù)，目前隨訪已達33個月仍然為完全緩解狀態(tài)，說明患者經(jīng)過手術、化療等綜合治療后療效明顯，下一步擬繼續(xù)嚴密隨訪病人。

綜上，盆腔不明原發(fā)灶轉(zhuǎn)移性腫瘤因個體差異呈現(xiàn)出臨床癥狀多樣化，其共同特征是早期轉(zhuǎn)移、侵襲性強以及轉(zhuǎn)移模式不可預測。因此，我們應盡量在手術前收集患者各方面信息，在條件允許的情況下行PET-CT/MRI、骨掃描、基因檢測等檢查進一步了解診斷。積極采取手術、化療、放療或靶向治療等綜合治療方式。相信隨著經(jīng)驗累積，我們再應對這一類少見、罕見病時有更多可采取的診斷辦法和治療措施。