蔣旭萍，干克娜，張春英，盧知娟，肖黎麗，鄒麒鑫，王婧

（江西省贛州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，贛州 341000）

腦卒中具有高發(fā)病率、高病死率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特征，是一項(xiàng)全球性的健康問題。研究顯示，腦卒中患者在入住ICU后應(yīng)評估患者的內(nèi)部因素和外部因素，對于存在多重耐藥菌感染高危因素的患者應(yīng)采取預(yù)防性措施，降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在重癥監(jiān)護(hù)病房，機(jī)械通氣是發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)因素，研究表明8%-28%的機(jī)械通氣患者會發(fā)生肺炎，其危險(xiǎn)性是非機(jī)械通氣患者的3-10倍[1]。90%的ICU醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生于機(jī)械通氣期間，屬于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 （ventilation associated pneumonia，VAP）。腦卒中患者由于病情危重、氣管插管、住院時(shí)間長、合并癥多等因素使VAP的發(fā)生率增加。而VAP導(dǎo)致患者的死亡率增加、機(jī)械通氣時(shí)間延長、ICU及總住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加等不良結(jié)局。根據(jù)VAP的感染路徑及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，胃—口咽—肺感染路徑在VAP的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，口腔去污和防止胃內(nèi)細(xì)菌移位能夠有效預(yù)防VAP，能夠降低致病菌的抗生素耐藥性，并發(fā)揮協(xié)同抗菌作用，可控制嚴(yán)重的下呼吸道和血流感染，并降低死亡率[2]。大蒜屬蔥科，其藥用歷史已有數(shù)千年，國內(nèi)外對大蒜的研究集中于體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，臨床應(yīng)用研究較少。研究表明大蒜及其提取物對動物模型和體外培養(yǎng)的多種病原微生物具有很強(qiáng)抑制和殺滅作用，尤其對耐藥菌效果顯著[3]。有學(xué)者將大蒜及其提取物單用或與抗生素聯(lián)合，用于治療發(fā)復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、幽門螺旋桿菌、VAP、小兒腹瀉、心肌梗塞等疾病的治療和預(yù)防，并取得良好的效果[4]。大蒜藥源豐富、療效確切、無毒副作用、操作過程簡單易行。有充分的證據(jù)表明大蒜及其提取物不僅在體外具有良好的生物活性，其臨床應(yīng)用效果也十分顯著。雖然鮮蒜中的有效成分含量相對較低、理化性質(zhì)較不穩(wěn)定，但由于其不可替代的高藥效和極低毒副作用，成為治療和預(yù)防臨床疾病、促進(jìn)健康恢復(fù)的又一選擇[5]。本研究旨在觀察大蒜鼻飼聯(lián)合口咽去污用于腦卒中患者VAP的防治意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月-2019年8月江西省某三甲綜合性醫(yī)院綜合ICU、急診ICU、神經(jīng)外科ICU、神經(jīng)內(nèi)科ICU符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中機(jī)械通氣患者，按入科先后順序以A、B、C、D循環(huán)隨機(jī)分組，4組患者在性別、年齡和基礎(chǔ)疾病等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴行機(jī)械通氣和腸內(nèi)營養(yǎng)的腦卒中患者；⑵年齡18-65歲；⑶患者或家屬知情同意并愿意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴機(jī)械通氣前已有肺部感染；⑵身體其他部位存在明顯感染病灶者；⑶對大蒜過敏者或無食用大蒜習(xí)慣者；⑷有嚴(yán)重胃腸潰瘍的患者；⑸病情不穩(wěn)定的危重患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：⑴依從性差；⑵觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)收集不全；⑶試驗(yàn)期間退出，包括患者和家屬主動放棄和患者死亡。

1.2 VAP診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南 (2018年版)》[6]診斷成人VAP，主要原則如下：⑴使用呼吸機(jī)48h后發(fā)?。虎婆c機(jī)械通氣前胸片比較，出現(xiàn)肺內(nèi)侵潤陰影或顯示新的炎性病變；⑶肺部出現(xiàn)實(shí)變體征/肺部聽診可聞及濕啰音，并具備以下條件之一者：①血白細(xì)胞＜4×109或＞10×109伴或不伴核轉(zhuǎn)移；②發(fā)熱T＞37.5℃，呼吸道出現(xiàn)大量膿性分泌物；③起病后支氣管分泌物中分離得到新的病原菌。

1.3 抽樣方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)械通氣患者，采用隨機(jī)區(qū)組方法分為4組。采用多個(gè)樣本量均數(shù)比較公式n＝2(Si 2/g)/[(Xi-X)2/(g-1)]。式中n為每組所需樣本數(shù)，g為組數(shù)。取 α＝0.05，β＝0.1，當(dāng) V1＝3，V2＝，查界值表代入公式求 n1；再以，V1＝3，V2＝g(ni-1)查界值表代入公式求n2。重復(fù)上述步驟，直至多次求得的結(jié)果趨于穩(wěn)定為止，即為所求樣本量。經(jīng)計(jì)算每組樣本含量為18，考慮到樣本丟失，最終確定為每組20，總樣本量為204＝80。

1.4 干預(yù)方法 主要干預(yù)方法如下：⑴A組給予鼻飼，35g新鮮蒜瓣經(jīng)不銹鋼原汁機(jī)榨汁，在室溫下用離心機(jī)進(jìn)行離心過濾，轉(zhuǎn)速為4000r/s，靜置后取下層黃色液體，約9ml大蒜原液，用注射器經(jīng)鼻飼管注入胃內(nèi)，1次/d。由于大蒜液呈油狀且有粘性，因此對患者進(jìn)行大蒜鮮液鼻飼前后均需用20ml溫開水濕潤和沖洗鼻飼管，防止大蒜液粘附管道，引起堵塞。其他護(hù)理常規(guī)同D組。⑵B組給予口咽去污，將與A組同等劑量的大蒜鮮液與洗必泰均勻混合，浸透棉球，對患者進(jìn)行口腔護(hù)理，1次/d，其余時(shí)間口腔護(hù)理按常規(guī)進(jìn)行。其他護(hù)理常規(guī)同D組。⑶C組給予鼻飼聯(lián)合口咽去污：①鼻飼，方法、劑量同A組；②口咽去污，方法、劑量同B組。其他護(hù)理常規(guī)同D組。⑷D組為對照組，實(shí)行VAP防治的常規(guī)措施，包括抬高床頭，按時(shí)或按需吸痰、口腔護(hù)理、間斷聲門下吸引，氣管導(dǎo)管壓力監(jiān)測。

1.5 MDROs檢測方法 根據(jù) 《2015年多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》，MDROs是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，也包括全耐藥(PDR)和泛耐藥(XDR)，臨床上常見的MDROs包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等。對送檢標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和分離，應(yīng)用法國生物梅里埃公司VITEK-32型全自動細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行菌種鑒定，采用K-B法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，操作過程嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)MRSA、CRE、CRAB、CRPA及其他菌種檢出情況，計(jì)算檢出率。

1.6 觀察指標(biāo) 急性生理與慢性健康評分（APACHEII）：APACHEII評分由急性生理學(xué)評分、年齡評分和慢性健康評分組成，得分越高，表示病情越重，預(yù)后越差[8]。收集研究對象入ICU最初24h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)的最低值填入量表。缺一項(xiàng)者示此次該項(xiàng)得分為0分，缺兩項(xiàng)者視為資料不完整，不予評分。干預(yù)期間每3d評估1次。臨床肺部感染評估量表(CPIS）指標(biāo)共7項(xiàng)，包括：體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管分泌物、氧合情況、X線胸片、肺部浸潤影的進(jìn)展情況和氣管吸取物培養(yǎng)。最高評分為12分，當(dāng)CPIS≤6分時(shí)可以停用抗生素。CPIS評分越高，病死的危險(xiǎn)程度越高[9]。干預(yù)期間在第1、4、7、10天的同一時(shí)間進(jìn)行評估。記錄所有患者的一般資料（包括性別、年齡、診斷、合并癥、APACHEII）和第1、4、7、10天的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，分析比較干預(yù)期間APACHEII評分、CPIS評分、VAP發(fā)病率及多重耐藥菌（MDROs）檢出率及大蒜鮮液相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和（或）百分率（%）表示，應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用 t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 APACHEII及CPIS評分情況 4組患者APACHEII第1天評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），第 4 天 D 組（19.1±2.2）分、B 組（16.6±2.2）分、A 組（16.5±2.4）分、C 組（15.1±1.7）分，第 7 日 D 組（18.8±2.1）分、B 組（13.9±2.1）分、A 組（13.7±2.1）分、C 組（11.0±1.8）分，第 10 日 D 組（18.3±1.9）分、B 組（12.3±2.0）分、A 組（11.8±1.9）分、C 組（9.4±1.5）分，第4天、7天及第10天評分D組均最高、其次B組、再次A組、C組均最低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。四組患者CPIS第1天評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第 4 天 D 組（9.5±1.4）分、B 組（9.0±1.3）分、A 組（9.0±1.1）分、C 組（7.5±1.3）分，第 7 天 D 組（9.2±1.6）分、B 組（8.4±1.4）分、A組（8.1±1.1）分、C 組（5.8±1.9）分，第 10 日 D 組（9.0±1.5）分、B 組（7.2±1.5）分、A 組（6.6±1.4）分、C 組（4.5±1.2）分，第 4天、7天及第 10天評分 D 組均最高、其次B組、再次A組、C組均最低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）。 見表 1。

表1 四組患者APACHEII及CPIS評分比較

2.2 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 VAP發(fā)病率及MDROs檢出率情況 四組患者VAP發(fā)病率，D組最高45.00%，其次B組25.00%，再次A組15.00%，C組最低5.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四組患者 MDROs檢出率，D 組最高65.00%，其次B組30.00%，再次A組20.00%，C組最低10.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 4組患者VAP發(fā)病率及檢出率比較n（%）

2.4 4組不良反應(yīng)比較 A、C、D組相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)均為3例 （16.66%），B組為2例（10.00%），沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

VAP是機(jī)械通氣患者中最常見的醫(yī)院獲得性感染，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率從8%-68%不等。其不僅使患者機(jī)械通氣時(shí)間延長，ICU住院時(shí)間延長，住院費(fèi)用增加40000美元/人，并且對ICU患者的死亡率產(chǎn)生顯著影響[7，8]?？股刂委熓羌?xì)菌感染所致VAP患者有效治療的基礎(chǔ)，但由于細(xì)菌耐藥機(jī)制復(fù)雜、耐藥性不斷增加以及對常用抗菌藥物敏感性不高，且抗生素研發(fā)滯后等問題日益凸顯，單一使用抗生素治療難治性細(xì)菌感染作用十分有限。近年來，研究者開始嘗試應(yīng)用傳統(tǒng)中藥或天然抗菌藥物治療VAP。大蒜活性成份大蒜素具有良好的抗菌消炎、降低血脂、預(yù)防心血管疾病、提高機(jī)體免疫力、抗氧化等多方面的功效。研究者發(fā)現(xiàn)大蒜素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌、真菌具有顯著的殺菌作用且不產(chǎn)生耐藥性，具有療效好，成本低及安全無副作用的特點(diǎn)[9，10]。蒜氨酸是鮮蒜中存在的天然成份，也是大蒜中最初級且最重要的含硫有機(jī)化合物，蒜氨酸和蒜酶在組織破碎時(shí)相互接觸發(fā)生催化反應(yīng)產(chǎn)生大蒜素。其良好的抗菌活性可能是由于大蒜素分子中的氧原子與細(xì)菌生長所必需的半胱氨酸的巰基相結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡[11]。

胃-肺感染路徑理論認(rèn)為：胃內(nèi)細(xì)菌定植，胃內(nèi)容物的返流，在返流基礎(chǔ)上肺的吸入;進(jìn)入肺內(nèi)的細(xì)菌逃避或超越機(jī)體的防御功能是導(dǎo)致肺部感染的4個(gè)基本環(huán)節(jié)[12]?？谇缓脱腊呔呛粑啦≡w的重要“儲藏庫”，是引起肺部感染的重要細(xì)菌來源。誤吸口咽部病原微生物至細(xì)末支氣管，隨后細(xì)菌侵犯肺實(shí)質(zhì)，是引起VAP的重要感染路徑，改善患者口腔衛(wèi)生狀況能有效降低VAP的發(fā)生率[13]。張慶玲等人的研究表明[14]：機(jī)械通氣患者極易發(fā)生胃內(nèi)細(xì)菌定植且普遍存在胃內(nèi)容物的返流和吸入，胃-肺感染路徑在VAP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，對各個(gè)環(huán)節(jié)的有效控制科顯著降低VAP的發(fā)生率。同時(shí) Damjanovic，V.等表示[15]：口咽去污和腸道去污結(jié)合能控制嚴(yán)重的下呼吸道感染和血流感染、降低死亡率。本研究采用大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污，從胃-肺感染理論出發(fā)，一方面常規(guī)口腔護(hù)理后使用大蒜鮮液擦拭口腔，可以充分發(fā)揮大蒜素的抗菌作用，防止定植于口咽部菌群致??；其次鼻飼大蒜鮮液可產(chǎn)生腸道去污的類似效果，并且大蒜素有助于機(jī)體胃腸道功能保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)。

APACHEII評分作為臨床判斷患者疾病嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)之一，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)室得到了廣泛的認(rèn)可和普及。此外，APACHEII評分對呼吸衰竭等患者的療效及轉(zhuǎn)歸具有很好的評價(jià)及預(yù)見作用[16]。本研究結(jié)果顯示，在實(shí)驗(yàn)開始第1日，APACHEII評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但第4天、第7天及第10天，對照組的評分均最高、其次口咽去污組、再次大蒜鮮液鼻飼組、大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污組均最低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污能有效降低患者的APACHEII評分。CPIS評分是一項(xiàng)綜合了臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)等來評估感染嚴(yán)重程度，預(yù)測患者使用抗菌素時(shí)應(yīng)該是調(diào)整或者停止的評分系統(tǒng)，目的是減少不必要的抗生素暴露[17]。表1顯示，除第1天四組患者CPIS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第4天、第7天及第10天的評分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污也能有效降低患者的CPIS評分。表2顯示，大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污組的VAP發(fā)病率及MDROs檢出率較對照組分別降低40.00%、55.00%，較口咽去污組均降低20.00%，較大蒜鮮液鼻飼組均降低10.00%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污也能有效降低患者的VAP發(fā)病率及MDROs檢出率。

綜上所述，大蒜鮮液鼻飼聯(lián)合口咽去污組的APACHEII評分、CPIS評分VAP發(fā)病率及MDROs檢出率最低，其可能原因是大蒜素對胃-肺感染路徑的雙重控制，有效減少了胃內(nèi)和口咽部細(xì)菌向下移行，從而降低VAP的發(fā)生率和MDROs檢出率。由于時(shí)間和人人力物力限制，本研究僅為單中心研究，研究樣本偏小且代表性不足，建議在未來在未來建議開展多中心的大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，深入探討大蒜素在預(yù)防和治療VAP中的重要作用及其相關(guān)機(jī)制，為降低ICU腦卒中VAP發(fā)生率，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)，改善患者ICU治療結(jié)局提供更多強(qiáng)有力的臨床實(shí)證。