江文靜，何德寧，胡建康，戴森華，朱靜茹

（江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，萍鄉(xiāng) 337055）

SLE是一種病因未十分明確、多種自身抗體產(chǎn)生及多器官受累的自身免疫性疾病，可顯著影響患者的生活質(zhì)量。SLE免疫調(diào)節(jié)障礙的特征是對核酸抗原的免疫耐受喪失，產(chǎn)生致病性抗體，導(dǎo)致多器官損傷，包括皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[1]。盡管SLE的發(fā)病機制尚不清楚，但大量研究表明B淋巴細胞在SLE發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。SLE中的B淋巴細胞異?；罨⒎只癁闈{細胞和記憶效應(yīng)細胞，產(chǎn)生大量自身抗體。同時，B細胞在免疫系統(tǒng)中也具有多種效應(yīng)功能，包括自身抗原呈遞、T細胞活化、細胞因子產(chǎn)生和向炎癥部位遷移[2，3]。

目前SLE的治療藥物主要包括皮質(zhì)類固醇、抗瘧藥物和免疫抑制藥物，這些治療主要是經(jīng)驗性的，并且已經(jīng)改善了SLE患者的預(yù)后。令人失望的是，這些干預(yù)可能會導(dǎo)致器官損傷，因此迫切需要更有效和安全的治療。B細胞耗竭或調(diào)節(jié)作為一種有效治療SLE的潛在策略已經(jīng)被深入研究，但效果并不能令人滿意。越來越多的證據(jù)表明[4，5]，B淋巴細胞刺激因子(BlyS，也稱為腫瘤壞死因子配體家族的B細胞活化因子)及其同源物APRIL(一種增殖誘導(dǎo)配體)在SLE發(fā)病機制中起著重要的作用。BLyS和APRIL的拮抗治療作用是基于它們在SLE患者血清中的水平顯著升高，并與疾病活動性相關(guān)。

泰它西普（Telitacicept，山東煙臺榮昌生物制藥公司生產(chǎn)）是將BLys受體TACI的胞外特定的可溶部分，與人IgG1的Fc部分構(gòu)建成的融合蛋白。TACI受體對BLyS和APRIL兩種配體都有很強的親和力，可以阻斷BLyS和APRIL與它們的細胞膜受體 （TACI，BCMA，BAFF-R）之間的相互作用，從而阻斷BLyS和APRIL生物學(xué)活性。這種雙阻斷作用可能比單獨阻斷BLyS更有效，并更能有效阻斷B淋巴細胞的增殖和治療自身免疫性疾病。

本研究通過觀察不同劑量泰它西普加標(biāo)準(zhǔn)療法治療中重度活動性SLE患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究方法 通過回顧性分析，收集萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院泰它西普SLE IIb期臨床藥物試驗 (試驗登記號：CTR20150877)SLE患者資料?；颊弑环峙涞矫恐芷は伦⑸浒参縿┗蛱┧髌?0mg、160 mg或240 mg，共48周。第一名受試者于2016年3月隨機分組，最后一名受試者于2019年1月完成隨訪。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴根據(jù)1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合4項或以上；⑵年齡18-65歲；⑶具有穩(wěn)定的SLE治療方案，參與者在隨機分組前至少30d接受標(biāo)準(zhǔn)治療。穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)療法包括以下單獨或一起使用的一種：皮質(zhì)類固醇、抗瘧藥、其他免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、磷酰胺、甲氨蝶呤、來氟米特、他克莫司、環(huán)孢菌素；⑷在篩查時狼瘡活動指數(shù)評分（SELENA-SLEDAI）≥ 8。如果補體水平低和/或抗ds-DNA抗體陽性，則SELENA-SLEDAI(除了低補體和/或抗ds-DNA抗體)應(yīng)≥ 6分；⑸抗核抗體陽性或抗dsDNA抗體陽性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴嚴(yán)重狼瘡性腎炎 (尿蛋白＞6g/24小時或最近2個月內(nèi)血清肌酐＞221μmol/L)或需要血液透析或≥14d接受大劑量皮質(zhì)類固醇(潑尼松＞100mg/d或同等劑量)；⑵近2個月內(nèi)有SLE或非SLE引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (包括癲癇、精神病、器質(zhì)性腦病綜合征、腦血管意外、腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎；⑶有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑷有活動性肝炎或嚴(yán)重肝病或免疫缺陷疾??；有嚴(yán)重且未控制感染和活動性或復(fù)發(fā)性消化性潰瘍；⑸孕婦、哺乳期婦女和12個月內(nèi)有生育計劃的男性或女性；⑹過去12個月內(nèi)參與任何其他的B細胞靶向藥物治療，或腫瘤壞死因子抑制劑和白細胞介素受體阻滯劑治療；⑺潑尼松≥100mg/d超過14d或在1個月內(nèi)進行血漿置換并出現(xiàn)活動性感染 （如帶狀皰疹、艾滋病毒感染、活動性結(jié)核病等）。

1.4 病例退出(脫落)標(biāo)準(zhǔn) 為確保受試者的安全，受試者可以自愿退出試驗。原因包括：撤回知情同意；受試者自行退出(療效太差、不良反應(yīng)等)；治療失敗；不規(guī)律回訪；懷孕；注射部位的反應(yīng)；局部腫脹、水泡、壞死和其他皮膚損傷或彌漫性皮疹；研究者判定受試者不適于繼續(xù)完成試驗；嚴(yán)重并發(fā)癥；嚴(yán)重的不良事件如肺結(jié)核、敗血癥等。

1.5 療效指標(biāo)和判定 對于所有的療效分析，基線被定義為第一次給藥之前的最后一次評估。療效通過用藥48周SRI進行評估。SRI應(yīng)答定義如下：SELENA-SLEDAI評分下降≥4分；無新的器官在BILAG（英島狼瘡評定組）評估中達到A等級，或新的器官不超過1個B等級；研究者總體評價(PGA)與基線比較升高不超過0.3分。其他療效評估包括潑尼松劑量≤7.5mg/d和較基線期用量低于≥25%的受試者比率，血清學(xué)指標(biāo)(CD19+B細胞、抗 ds-DNA 抗體、IgG、IgA、IgM、補體(C3、C4))與基線變化值。

1.5 統(tǒng)計數(shù)字 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。通過Graphpad Prism software軟件使用雙向方差分析進行比較。在每種情況下，將指定日期的每個患者的值與第0天的匹配值進行比較。P≤0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(*P≤0.05、**P≤ 0.01、***P≤ 0.001)。

2 結(jié)果

2.1 入選情況 入選的26例患者被隨機分為泰它西普組和安慰劑組。22例(84.6%)患者完成了為期48周的研究，4例(15.4%)患者退出研究。4例未完成48周治療的患者統(tǒng)計排外，退出的原因包括療效缺乏（安慰劑組）、不能堅持每周注射（80mg組）、結(jié)核感染（240mg組）和妊娠（240mg組）。22例完成試驗患者中，安慰劑組5例、80mg組3例、160mg組 7例、240mg組 7例。22例患者中，22例(100%)服用皮質(zhì)類固醇、8例(36.4%)服用免疫抑制劑和20例(90.9%)服用抗瘧藥 (見表1)。11例(50%)患者抗 ds-DNA抗體陽性。在基線期，各組間年齡、體重指數(shù)、潑尼松劑量、血清學(xué)和臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 泰它西普治療狼瘡反應(yīng)情況 與安慰劑相對，泰它西普 80 mg、160 mg和240 mg可以顯著降低SLE患者的疾病活動度（見表2、圖1）。在第48周時，安慰劑組中無患者應(yīng)答，而泰它西普80 mg、160 mg和240 mg組應(yīng)答率分別有66.7%，85.7%和85.7%（表2和圖1A）。80 mg組一名患者出現(xiàn)白細胞減少癥，定義為一項BILAG A評分（表2）。在基線時，18例患者接受潑尼松（或同等劑量）＞7.5 mg/d （81.8%）（表 1）。 在第 48 周，33.3%80 mg組患者、57.1%160 mg組患者和28.6%240 mg組患者潑尼松劑量減少≥25%并降至≤7.5 mg/d（表2）。在所有組中均沒有因潑尼松劑量而導(dǎo)致治療失敗。

在基線時，所有22例患者SELENA-SLEDAI評分均≥8。泰它西普治療48周后，共有15名患者（80 mg 3例、160 mg 6例和240 mg 6例）較基線下降≥4分（表 2）。其中， 80 mg、160 mg和 240 mg組SELENA-SLEDAI中位數(shù)分別從基線13.5降低至6.3、6.9和5.1。而安慰劑組治療后為11.8，與基線11.4相似（圖1B）。SELENA-SLEDAI中位數(shù)評分的統(tǒng)計學(xué)差異始于80 mg組的第40周，160 mg組的第44周，240 mg組的第36周，并一直維持到第48周。同時，80 mg、160 mg和240 mg組PGA中位數(shù)分別從基線2.1顯著降低至1.4、1.2和1.2；而安慰劑組為2.78，甚至高于基線2.1。但僅240 mg組在第36、40和48周PGA差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1C）。此外，各組24小時蛋白尿定量差異無統(tǒng)計學(xué)差異 (P值均＞0.05)。

2.3 血清學(xué)改變

圖1 第48周SLE反應(yīng)指數(shù)

2.3.1 泰它西普組CD19+B細胞比例下降 治療48周后，泰它西普80 mg組的CD19+B細胞數(shù)量維持在基線水平中位數(shù)的 52.6%，160 mg組為27.?3%，240 mg組為54.2%，而安慰劑組為91.1%。80 mg組從第12周開始CD19+B細胞數(shù)量下降與安慰劑組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，160 mg組從第8周開始，240 mg組從第4周開始，并持續(xù)到48周（圖2A）。

2.3.2 免疫學(xué)指標(biāo)改變 在第48周，所有泰它西普劑量組補體C3水平均升高，80 mg組增加81.7%，160 mg組增加3.6%，240 mg組增加 30.9%，而安慰劑組降低8.7%。 80 mg組補體C3水平變化與安慰劑組相比在第28、32和44周差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他組則無明顯差異（圖2B）。在第48周，補體C4也觀察到相似的結(jié)果，80 mg組、160 mg組、240 mg組分別增加了87.2%、64.4%和83%，而安慰劑組則增加了6.7%。80 mg組補體C4水平變化與安慰劑組相比在第28周和第44周差異有統(tǒng)計學(xué)意義，240 mg組補體C4水平變化在第12周和第20周差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而160 mg組無顯著差異（圖2C）。

表1 基線期22例SLE例患者特征

在第48周，泰它西普 80 mg組的中位IgG水平比基線下降了10.5%，160 mg組下降40%，240 mg組下降39%，而安慰劑組降低了5%（圖2D）。IgM安慰劑組、80mg、160mg和240mg分別下降6.6%、60%、74%和 77.5%（圖 2E），IgA 安慰劑組、80mg、160mg和 240mg分別下降 4.3%、25%、69.3%和 73.5%（圖 2F）。

在第48周，80mg組、160mg組和240mg組分別有33.3%、14.3%和28.6%抗ds-DNA抗體陽性患者轉(zhuǎn)陰，而安慰劑組沒有 (表2)。但ANA在各組中均無明顯改變。

圖2 第48周B細胞及免疫功能改變

2.3 安全性 如表3所示，顯示了整個48周治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE）的發(fā)生情況。嚴(yán)重不良事件2例，1例240mg組患者（3.8%）患了肺結(jié)核并在第24周退組，1例160 mg組患者因左耳軟組織感染住院并予靜脈抗生素治療，癥狀好轉(zhuǎn)并完成試驗。在22例患者中，有11例（50%）在治療期間經(jīng)歷了一種或多種TEAE。最常見的TEAE是上呼吸道感染（23.5%），過敏性皮炎（9.1%）和帶狀皰疹（9.1%）。安慰劑組發(fā)生率往往低于160 mg和240 mg組。大多數(shù)TEAE為輕度或中度，可以通過抗感染治療控制。試驗期間無死亡病例。在任何劑量組中，均未觀察到血液學(xué)（白細胞、血小板、血紅蛋白）、血肌酐、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）相關(guān)變化（P均＞0.05）。研究期間，無患者出現(xiàn)免疫抑制劑的類型或劑量改變。

3 討論

這是一項陰性對照的小規(guī)模回顧性分析，旨在評估泰它西普治療中重度活動性SLE患者的療效性及安全性。目前針對B細胞的SLE靶向生物治療藥物主要有利妥昔單抗（Rituximab）和貝利木單抗（Belimumab）。利妥昔單抗是一種針對CD20+B細胞的單克隆抗體，可用于治療SLE，尤其是重癥患者，但它會導(dǎo)致嚴(yán)重的血清反應(yīng)[6]。一項系統(tǒng)綜述顯示，利妥昔單抗用于治療SLE未能顯示出確切的療效。在過去的幾十年里，只有貝利木單抗(一種通過結(jié)合可溶性的BLyS抑制B細胞存活的單克隆抗體)被批準(zhǔn)用于治療SLE[7]。在一項對147名患者進行的多中心觀察性研究中，27%的患者在治療6個月時出現(xiàn)失敗。在貝利木單抗3期臨床試驗BLISS-52和BLISS-76.22中，僅顯示58%和43.2%的患者出現(xiàn)應(yīng)答[8]。在我們的研究中，與安慰劑組相比，我們觀察到更大比例的SRI，泰它西普80mg、160mg和 240mg組 SRI分別為 66.7%、85.7%和85.7%。泰它西普的SRI比貝利木單抗的要高。因此，泰它西普有望成為一種有效治療SLE的靶向生物藥物。

表2 治療48周22例SLE患者療效評估

表3 受試者不良事件n(%)

在我們的研究中，泰它西普組CD19+B細胞總數(shù)和免疫球蛋白IgG、IgM和IgA水平降低，表明泰它西普通過阻斷BLyS和APRIL干擾B細胞的存活和功能的機制發(fā)揮了良好的作用，而沒有患者出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥。而阿塞西普（Atacicept），作用機制與泰它西普相似，在一項臨床試驗中僅入選6例患者，一名患者因低丙種球蛋白血癥和嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡[9]。到目前為止，補體水平是最常用于評估SLE整體疾病活動性的血清學(xué)標(biāo)志之一[10]。在我們的研究中，泰它西普組血清補體C3、C4水平顯著升高，表明泰它西普可能更適合于基線期補體水平下降的SLE患者并能上調(diào)補體水平。另一個最常用于評估疾病活動性的血清學(xué)指標(biāo)是抗ds-DNA抗體[10]。在我們的研究中，泰愛西普80mg組、160mg組和240mg組抗ds-DNA抗體陽性的患者分別有33.3%、14.3%和28.6%的比率轉(zhuǎn)為陰性，而安慰劑組沒有患者抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰。這提示泰它西普可能適用于抗ds-DNA抗體陽性的SLE患者。在基線期，分別有40%安慰劑組患者、66.7%80mg組患者、57.1%160mg組患者、42.6%240mg組患者蛋白尿大于0.5g/24h。經(jīng)過48周治療后，各組之間蛋白尿定量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示泰它西普治療狼瘡性腎炎可能療效欠佳。但由于受試者人數(shù)少且無腎臟病理類型，進一步結(jié)論有待深入研究。

SLE治療的主要目標(biāo)之一是減少皮質(zhì)類固醇劑量，因為皮質(zhì)類固醇引起的損傷增加了SLE患者的病死率[11]。我們發(fā)現(xiàn)，泰它西普80mg組、160 mg組和240 mg組潑尼松劑量減少≥25%且≤7.5mg/d的患者分別為33.3%、57.1% 和28.6%，而安慰劑組減少率為20%。同時，泰它西普組TEAEs發(fā)生率更低。這提示泰它西普可以減少皮質(zhì)類固醇使用。

在本研究中，大多數(shù)TEAEs是可逆的，并通過抗感染治療等可以解決。此外，泰它西普組和安慰劑組谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌酐沒有顯著差異。因此，泰它西普對肝腎功能正常SLE患者肝臟及腎臟無明顯損害。同時，參與這項研究的患者都沒有出現(xiàn)惡性腫瘤和死亡。而其他生物療法，如貝利木單抗和阿塔西普，顯示出較高的嚴(yán)重不良事件，包括惡性腫瘤和死亡[12，13]。而利妥昔單抗則出現(xiàn)顯著的不良輸注反應(yīng)[14]。

盡管我們的研究有幾個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，但仍有一些局限性，而且還不足以得出關(guān)于泰它西普療效的決定性結(jié)論。本研究為IIb期臨床研究且為單中心，受試者人數(shù)較少，可能存在統(tǒng)計偏差。標(biāo)準(zhǔn)療法的使用可能會干擾泰它西普對真實臨床結(jié)果的影響。本研究觀察周期為一年，需要更長周期觀察評估其遠期副作用。此外，各組間未檢測B細胞亞群、T細胞亞群、BLyS和APRIL濃度。然而，在SRI、B細胞、免疫球蛋白和補體水平改變觀察到令人期待的趨勢。這些初步數(shù)據(jù)將為III期臨床試驗提供有用的信息。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。